Bài giảng Các chất dẫn truyền thần kinh

Các chất dẫn truyền thần kinh I - KHÁI NIỆM 1. Chất dẫn truyền thần kinh Các chất được coi là chất dẫn truyền thần kinh nhất thiết phải đạt các tiêu chuẩn: - Là chất được tổng hợp trong các neuron - Là chất từ neuron tiền synapse, sẽ được giải phóng vào khe synapse khi có sự khử cực. - Khi được đưa vào cơ thể như một loại thuốc, chúng sẽ bắt chước tác dụng của chất dẫn truyền thần kinh nội sinh. - Có một cơ chế cho sự chuyển thải bay lên làm mất hoạt tính của chất dẫn truyền đó tại các neuron và khe synapse. Sự dẫn truyền các xung đột thần kinh bao gồm sự giải phóng một chất dẫn truyền từ 1 neuron và sự gán kết phân tử chất dấn truyền đó vào receptor các neuron khác. Quá trình dẫn truyền hoá học này đã bị tác động bởi hầu hết các thuốc được sử dụng trong tâm thần: - Tất cả các thuốc chống loạn thần ( ngoại trừ clozapine) đều phát huy tác dụng bằng việc ức chế các receptor D2 của Dopamine. - Tất cả các thuốc chống trầm cảm đều có tác dụng làm tăng cường số lượng serotonin, norepine (hoặc cả 2 loại) ở khe synapse. - Tất cả các thuốc giải lo âu đều có tác dụng làm tăng cường số lượng serotonin, norepine (hoặc cả 2 loại) trên các receptor GABA. 2. Các chất điều biến và hormon thần kinh ( Neuro modulators) "Chất dẫn truyền TK" là thuật ngữ được sử dụng phổ biến khi đề cập đến các tín hiệu hoá học xảy ra giữa các neuron. Tuy nhiên "Chất điều biến thần kinh" và "hormon thần kinh" cũng được sử dụng trong một số trường hợp để nhấn mạnh một số đặc tính đặc biệt: ·Tác dụng của các chất điều biến thần kinh: Điều chỉnh đáp ứng của neuron đối với các chất dẫn truyền thần kinh. Tác dụng điều biến này có thể kéo dài hơn sự hiện diện của chất dẫn truyền thần kinh đó. Nghĩa là các chất điều biến thần kinh ít liên quan trực tiếp đến ức chế hay hoạt hoá neuron. ·Chất hormon thần kinh: Là chất được giải phóng vào máu thay vì vào khoang ngoài neuron trong não. Một khi đã vào máu chúng có thể đi vào khoang ngoài neuron gây tác dụng trên neuron. 3. Luật Dale - Feldberg Theo luật này một neuron chỉ tiết ra chính một chất dẫn truyền thần kinh trong mọi quá trình, xung đột. Hiện nay người ta thấy rằng trong một neuron cùng tồn tại nhiều chất dẫn truyền. Phổ biến nhất là từng cặp chất peptide. Một số neuron có thể có nhiều chất dẫn truyền thần kinh cùng tồn tại trong một sợi trục thần kinh. Tuy nhiên luật Dale - Feldberg vẫn đúng: trong các neuron có nhiều chất dẫn truyền thì chính xác các chất dẫn truyền đó được giải phóng trong mọi quá trình xung đột của nó. Điều quan trọng là phải chăng số lượng chất dẫn truyền được giải phóng sẽ điều hoà hoạt động dẫn truyền hay còn có các yếu tố, cơ chế nào khác nữa?. 4. Phân loại chất dẫn truyền thần kinh Có 3 dạng chính của chất dẫn truyền thần kinh trong não là: - Các Amine sinh học (biogenic amine): Là những chất được biết đến trước tiên. Loại này chỉ có ở vài phần trăm các neuron. - Các Acide amine (amino acide): Tồn tại ở 70% các neuron. Song khó phân biệt các Acide amine ở hầu hết các loại protein với chính Acide amine có tác dụng là chất dẫn truyền thần kinh. - Các peptide: Số lượng các peptide xong nhiều xong chỉ rất ít các peptide đạt đủ 4 tiêu chuẩn của 1 chất dẫn truyền thần kinh. II - CÁC AMINE SINH HỌC Có 6 chất Amine - sinh học là: 1.Dopamin 2.Epinephrine 3.Norepinephrrine (3 chất này cũng được tổng hợp bởi 1 tiền chất là tyrosine và được gọi là nhóm catecholamine). 4. Serotonine 5. Acetylcholine 6. Histamine. Tất cả các Amine sinh học là đều được tổng hợp trong các mạt đoạn sợi trung thần kinh. Các enzym cần thiết cho sự tổng hợp các amine sinh học lại được tổng hợp ở thân tế bào thần kinh sau đó đưa xuống các sợi trục. Như vậy thực chất việc tạo ra các chất dẫn truyền thần kinh này là ở tại nới sẽ giải phóng ra chúng và trữ lượng các amine sinh học luôn được đền bù nhanh chóng (các peptide thần kinh lại được tổng hợp ở thân tế bào sau đó mới được vận chuyển xuống các mạt đoạt sợi trục). 1. Dopamine a. Các hệ thống dopaminergic của hệ thần kinh trung ương Có 3 hệ thống dopaminergic quan trọng nhất trong các hoạt động tâm thần là: Hệ thống nhân đen thuỷ vân, hệ thống trung não hồi viền và hệ thống u phễu. -Hệ thống nhân đen thể vân (Nigrostriatal trart) phóng chiếu từ các tế bào ở nhân đen (substantial nigra) để tới thể vân (coppus striatum). Khi các receptor dopamine ở các mạt đoạn của hệ thống này bị khoá bởi các thuốc chống loạn thần cổ điển sẽ gây ra tác dụng phụ giống parkinson. Trong bệnh parkinson hệ nhân đen thể vân bị thoái hoá gây ra các triệu chứng về vận động. Người ta thấy có 1 mối liên quan rõ rệt giữa bệnh parkinson và trầm cảm. Hệ thống nhân đen thể vân có thể còn liên quan đến việc kiểm soát cảm xúc. -Hệ thống trung não hồi viền (mesolimbic), trung với vỏ não (mesocortical): Phóng chiếu từ các thân tế bào ở vùng trần trung não (ventoal tegmentalarca - VTA) nằm sát ngay gần nhân đen, để tới gần hết các vùng vỏ não thuỳ trái và hệ viền. Hệ thống này có thể liên quan đến hệ quả điều trị của thuốc chống loạn thần. -Hệ thống u - phễu (tuberoin fundibular trart) Thân tế bào nằm ở vùng các hạt nhân (arcuate nucleus) và khu vực xung quanh não thất ở dưới đồi, phóng chiếm đến vùng phễu và thuỳ trước tuyến yên. các bệnh nhân dùng thuốc chống loạn thần có thể bị bài tiết prolactin, vì các receptor dopamine trong hệ thống này sẽ bị khoá làm tăng ức chế tác dụng của dopamine. b.Synapse hệ paminergic Mạt đoạn sợi trục hệ dopaminergic là nơi tổng hợp ra dopamine từ acid amin tiền chất tyrosine. Quá trình tổng hợp này có vai trò của Tyrosine hydroxylase với sự điều hoà của các proteinkinases và protein phosphatases. Một khi dopamine được tổng hợp, chúng sẽ được đưa vào các túi dự trữ trong synapse và sau đó được giải phóng ra khe synapse khi có sự khử cực màng tế bào mạt đoạn sợi trục thần kinh. Tại synapse, dopamine sẽ đi theo 2 con đường chính: thứ nhất dopamine sẽ được tái hấp thu trở lại neuron trước synapse và sau được giải phóng tiếp sau đó. Thư 2 dopamine sẽ bị chuyển hoá. Có 2 men tham gia vào quá trình chuyển hoá này là Monoamine oxidase (MAO) ở trong neuron và catechol - o - methyl transferase (COMT) ở khe synapse. Khi dopamine bị chuyển hoá bởi COMT ở ngoài tế bào, các sản phẩm chuyển hoá này sẽ được tái hấp thu trở lại và neuron và được chuyển hoá tiếp bởi MAO. (Có 2 loại MAO là MAOA và MAOB - MAOB là men chuyển hoá chọn lọc dopamine). Chất chuyển hoá đầu tiên của Dopamine là Homovanilic acid (HVA), người ta có thể nghiên cứu nồng độ HVA trong dịch não tuỷ, trong máu hay nước tiểu để đánh giá hoạt động dopamine trong hệ thống thần kinh trung ương. c. Các receptor hệ dopaminergic Có 5 loại Receptor dopamine và có thể chia làm 2 nhóm. Nhóm 1 gồm các receptor D1 và D5, có tác dụng kích thích việc tạo ra AMP vòng. Receptor D5 có ái lực với Dopamine mạnh hơn receptor D1. Nhóm 2 gồm các receptor D2, D3 và D4. D2 có tác động ức chế tạo ra AMP vòng (D3 và D4 cũng có tác dụng tương tự). D2 được phân bố tập trung ở nucleus accumbens và một số vùng khác nữa. Receptor D4 được thấy tập trung ở vùng vỏ não thuỳ trán. Trước kia người ta cho rằng tác dụng của thuốc chống loạn thần liên quan chủ yếu với ái lực gắn kết của các receptor D2. Ngày nay người ta đang nghiên cứu phải chăng chất đối kháng đặc hiệu receptor D3 và D4 sẽ có tác dụng chống loạn thần tốt hơn. d. Dopamine và các thuốc các thuốc chống loạn thần có hiệu quả nhờ sự phong toả các receptor dopamine, đặc biệt receptor D2. Do vậy việc sử dụng các chất đối kháng receptor D2 kéo dài sẽ dẫn đến việc thay đổi số lượng các receptor dopamine, dẫn đến triệu chứng loạn động muộn. Các chất khác tác động đến hệ dopaminergic là Amphetamin và cocaine. Amphetamin luôn giải phóng dopamine còn cocaine phong toả sự tái hấp thụ dopamine, nghĩa là làm tăng số lượng dopamine tại khe synapse. Hệ dopaminergic đặc biệt có liên quan với cái được gọi là hệ thống tưởng thưởng của não (reward system). Điếu này có thể cắt nghĩa khuynh hướng gây nghiện của cocaine. 2. Norepiephime và Epinephrine (về thuật ngữ còn được gọi là hệ noradrenergic và hệ adrenergic). a.Hệ thống noradrenergic trung ương: Thân tế bào noradrenergic (và tập trung) tập trung chủ yếu ở locus ceruleus ở cầu não. Sợi trục các neuron này phóng chiếu qua bó não trước giữa tới vỏ não, hệ viền, đối thị và dưới đồi. b. Synapse hệ noradrenergic và adrenergic: Cúng như dopamine 2 chất cũng được tổng hợp từ tyrosine với sự tác động của tyrosine hydroxylase. Khi noradrenergic hoặc Epinephrine được tạo thành, chúng sẽ được đưa và các túi dự trữ trong synapse để sau đó được giải phóng vào khe synapse khi có sự khử cực. Giống như Dopamine chúng bị khử hoạt tính theo 2 cách: tái hấp thu trở lại vào neuron trước synapse và chuyển hoá bởi MAO và COMT. MAOA chuyển hoá ưu thế với Norepiephime và Epinephrine (cũng như với serotonine). c. Các receptor hệ noradrenergic và adrenergic: Có 2 nhóm receptor là a - adrenergic và b - adrenergic receptor. Các tiến bộ của sinh học phân tử đã phân ra các nhóm nhỏ hơn: 3 loại a1 - receptor, (a1a, a1b, a1c), 3 loại a2 - receptor (a2a, a2b, a2c), và 3 loại b - receptor (b1, b2, b3). Các a1 - receptor dường như có liên quan đến hệ thống đảo ngược phosphoinositol, a2 - receptor có lẽ ức chế việc tạo ra AMP vòng. b - receptor hoạt hoá việc tạo AMp vòng. d.Norepinephrine và các thuốc: Các thuốc chống trầm cảm cổ điển có liên quan nhất với Norepinephrine (các thuốc chống trầm cảm 3 vòng và chất ức chế men MAO). Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng ngăn chặn sự tái hấp thu Norepinephrine và (serotonin). Như vậy tác động tức thời của thuốc chống trầm cảm 3 vòng và MAOIS là làm tăng nồng độ Norepinephrine và (serotonin) tại khe synapse. Các thuốc chống trầm cảm thường cần 2 đến 4 tuần mới đạt được hiệu quả điều trị, có nghĩa là do tác động tức thời của thuốc. Tuy nhiên các tác động tức thời đó có lẽ đã dẫn đến thay đổi số lượng receptor b - adrenergic sau synapse từ đó làm cải thiện triệu chứng lâm sàng. Hệ thống a - adrenergic còn liên quan đến việc gây ra các tác dụng phụ trong điều trị. Việc phong toả các receptor - a - adrenergic thường gây ra buồn ngủ và hạ huyết áp tư thế. Các receptor - a2- adrenergic thường được phân bố ở neuron tiền synapse và sự hoạt hoá các receptor này sẽ làm giảm sản xuất và giải phóng Norepinephrine . Các chất đối vận b - adrenergic như propranolon cũng thường được sử dụng trong tâm thần. Các receptor b - adrenergic được phân bố ở neuron sau synapse . Việc ức chế hoạt tính của các receptor này sẽ làm giảm AMP vòng ở neuron sau synapse. Các đối vận b - adrenergic sẽ được sử dụng để điều trị các ám ảnh sợ xã hội, trạng thái bồn chồn bất an và run do litlums. 3. Serotonin a. Hệ thống Serotonergic trung ương: Vị trí chủ yếu của các tế bào Serotonergic là ở phía trên cầu não và não giữa, đặc biệt là nhân Raphe, vùng postrema, vùng interpeduncular. Các neuron này phóng chiếu đến các hạch đáy não, hệ thống viền và vỏ não. b. Synapse hệ serotonergic: Giống như các catecholamin, serotonine được tổng hợp ở mạt đoạn các sợi trục thần kinh từ acid amine tiền chất là tryptophan. Men cơ bản tham gia chuyển hoá serotonine là MAO, đặc biệt là MAOA. Sản phẩm chuyển hoá đầu tiên là 5 - hydroxy - indoleacetic acid (5 - HIAA) c. Các receptor hệ serotonergic: Có 4 loại receptor serotonergic đã được nhận biết là 5 - HT1, 5- HT2, 5 - HT3, 5 - HT4. Riệng 5- -HT1 lại có 4 loại nhỏ (5- -HT1a, 5- -HT1b, 5 - HT1c và 5 - HT1d). d. Serotamin và các thuốc: Mối liên quan cổ điển giữa Serotamin và các thuốchướng thần là với các thuốc chống trầm cảm 3 vòng và MAOI. Các thuốc chống trầm cảm 3 vòng Và MAOI đã phong toả sự tái hấp thu và chuyển hoá serotonin do vậy làm tăng nồng độ serotonin ở các khe synapse. Proxetime là thuốc ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonine đầu tiên và có hiệu quả trong điều trị trầm cảm. Các thuốc khác thuộc loại này là Proxetime và sertraline. Tất cả các thuốc này đều rất ít tác dụng phụ so với thuốc chống trầm cảm 3 vong và MAOI. Serotonine còn liên quan đến cơ chế của ít nhất là 2 chất gây nghiện mạnh là lysergic acid diethylamide (LSD)và 3, 4 methylenedioxymeth - amphetamine (MDMA) còn gọi là chất ecstacy. Hệ thống Serotonine có vai trò chính trong tác dụng của LSD xong cơ chế tác động thì vẫn chưa được biết rõ. MDMA có tác động như một chất phong toả tái hấp thu Serotonine và làm tăng giải phóng serotonin tại các neuron serotonergic. 4. Acetylcholine a. Hệ thống cholinergic trung ương: Gồm một số nhóm các neuron từ các hạt nhân cơ bản Meynert phóng chiếm tới vỏ não và hệ viền. Còn có các neuron từ tổ chức lưới phóng chiếm tới vỏ não, hệ viền, dưới đồi và đồi thị. Các bệnh nhân sa sút trí tuệ alzheimer dường như có sự thoái hoá đặc biệt các neuron ở hạt nhân cơ bản meyrert. b.Synapse hệ cholinergic: Acetylcholine được tổng hợp ở các mạt đoạn sợi trục neuron từ choline với sự tác động của men choline - acetyltrasfers. Acetylcholine bị chuyển hoá trong khe synapse bởi acetycholinesterase. Chất choline được giải phóng ra sẽ lại được tái hấp thu trở lại neuron trước synapse để tái tạo lại phân tử acetylcholine mới. c. Các receptor hệ cholinergic: Có 2 dạng receptor cholinergic chủ yếu là muscarine và nicotinic. Có 4 loại receptor muscarine đã được biết đến có tác dụng khác nhau trên AMP vòng, GMP vòng và hoạt tính bệnh iron kali. Các receptor muscarine có chất đối kháng là atropine. Các receptor nicotinic thực chất cũng gồm 4 loại nhỏ (a,b, ¶ và d). d. Acetylcholin và các thuốc: Các thuốc kháng cholinergic được sử dụng phổ biến nhất trong tâm thần là để điều trị các vận động bất thường do các thuốc chống loạn thần cổ điển gây ra. Hiệu quả này tuỳ thuộc và sự cân bằng giữa hoạt tính Acetylcholin và hoạt tính dopamine tại các hạch đáy não. Sự phong toả các receptor muscarinic là tác động dược động học chung của nhiều thuốc hướng thần. Điều đó dẫn đến các tác dụng phụ thường gặp là: nhìn mờ, khô miệng, táo bón, bí đái... sự phong toả quá mức các receptor cholinergic trung ương có thể gây lú lẫn, mê sảng. Các thuốc làm tang hoạt tính cholinergic ( ví dụ: tacrine) được thấy có tác dụng điều trị sa sút trí tuệ. 5. Histamine Các neuron giải phóng ra histomine nằm ở vùng dưới đồi thị và phóng chiếm lên vỏ não, hệ viền và dối thị. Các receptor histomine gồm 3 loại H1, H2, H3, phong toả receptor H1 là cơ chế tác động của các thuốc chống dị ứng và là một phần cơ chế tác dụng của một số thuốc hướng thần như: buồn ngủ, tăng cân, giảm huyết áp... CÁC ACIDE AMINE - Acid amine có tác dụng hoạt hoá chính là glutamate ( ngoài ra aspartate và homocyteate cúng có thể tác dụng tương tự) là các acid amine dicarboxylic. -Acid amine có tác dụng ức chế chính là GABA (ngoài ra glycine cũng là chất đang được quan tâm nghiên cứu) là các acid amine monocarboxylic. 1. Glutamate Glutamate được tổng hợp từ một số tiền chất trong các mạt đoạn trong neuron tiền synapse. Khi được giải phóng vào khe synapse, glutamate lại được tái hấp thu trở lại vào neuron tiền synapse và vào các tế bào thần kinh liền . Glutamate là chất trung gian thần kinh cơ bản với vỏ não, đồi thị, các tế bào tháp, và phóng chiếm thể vân vỏ não. Glutamate còn là chất dẫn truyền thần kinh chính tại hải mã. Có 5 loại receptor glutamate đã được biết đến là: -N - methy - D - aspratate (NMDA - receptor). -a - amino - d - hydroxy - 5 methyl - 4 - isoxazole pzomic acid (AMPA. Receptor). -Kainate receptor. -1 - 2 amino - 4 - phosphonobuty rate (AP4 receptor). -Tran - 1 - aminocyclopentane - 1 - 3 dicadooxylic acid (ACPD - receptor) các trạng thái kích thích do nhiễm độc (excitotoxicity) được cho là do sự kích thích quá mức các receptor glutamate. Điều đó dẫn đến sự tập trung quá mức và kéo dài iron canxi trong các tế bào thần kinh và làm hoạt hoá các enzyme, đặc biệt là men proteases làm phá huỷ neuron. -Các nghiên cứu cơ bản cho thấy rằng dopamine và glutamate có tác dụng đối ngược nhau. Glutamate có thể liên quan tới bệnh sinh của bệnh parkinson. Glutamate ở vùng hải mã cho cơ chế hoá thần kinh của sự hoạt động và trí nhớ. 2. GABA (d - - aminobutiric acid) GABA được tổng hợp từ glutamate bởi men glutamine acide - decarboxylase (GAD) và sự tham gia của pyvidoxine (vitamin B6). Khi được giải phóng vào khe synapse GABA sẽ được tái hấp thu trở lại neuron tiền synapse và các tế bào thần kinh đệm liền kề để sau đó được chuyển hoá tiếp bởi man mitochondrial - associated GABA transaminase (GABA - I). GABA là chất dẫn truyền thần kinh chủ yếu ở các neuron và có vai trò tác động ức chế ngược. GABA thường cùng tồn tại với các chất dẫn truyền peptide (ví dụ somatostatin, neuropeptide - Y(NPY)...). Các receptor hệ GABA gồm 2 loại GABaa và GABAb. Receptor GABA là vị trí gắn kết của GABA và benpdiafepine. Benpdiafepine làm tăng ái lực của receptor GABA với GABA. Hệ thống GABaergic có một vai trò quan trọng trong bệnh sinh của rối loạn lo âu. Nhiều thuốc chống co giật cũng có hiệu lực trên hệ GABA. CÁC PEPTIDE Trong não người có khoảng 300 chất dẫn truyền thần kinh peptide. Đó là các protein có ít hơn 100 acid amine. Các peptide được tổng hợp ở thân tế bào thần kinh và lúc đầu thường là một dạn dày hơn gọi là các hormon tiền chất (preprohormones). Sau đó chúng được biến đổi thêm trong quá trình đi đến các mạt đoạn sợi trục để dự trữ các túi trong synapse và giải phóng ra các khe synapse. Hoạt tính của các peptide được xác định bởi hoạt tính của các men peptidase. Thêm nữa là các cơ chế điều hoà với các chất dẫn truyền thần kinh khác. Các peptide dẫn truyền thần kinh có thời gian tác động làm bền hơn các amine sinh học và các acide amine. Các peptide có thể đóng vai trò như một chất điều biến thần kinh ở một số synapse.Các receptor peptide tương tự receptor các amine sinh học. Hầu hết các chất dẫn truyền thần kinh peptide đều tồn tại cùng với các chất dẫn truyền thần kinh khác. Ví dụ: ·Acetylcholine - vasoactive intestinal peptide. ·Dopamine - cholecystokinin, Neurotensine. ·GABA - somatostatine, cholecystokinin. ·Norepinephrine - somatostatin, Enkephalin, Neuropeptide - Y, Neurotensine.