Bài giảng Chuyển hóa glucid - Phan Hải Nam

Bài giảng TS. Phan Hải Nam CHUYỂN HOÁ GLUCID*** Đại cương I.Chuyển hoá Glucose 1.1. Thoái hóa: Đường phân: “Yếm khí”, “ái khí”. Chu trình Pentose phosphat Vòng Uronic acid 1.2. Tổng hợp: Tân tạo Glc từ pyruvat và các chất khác. Tổng hợp Glc từ các đường đơn (Ms) khác. II. Chuyển hoá Glycogen 2.1. Thoái hóa 2.2. Tổng hợp III. Đường máu và các cơ chế điều hòa đường máu 3.1. Nguồn gốc, nồng độ Glc máu bình thường 3.2. Các cơ chế điều hòa Glc máu Rối loạn chuyển hoá glucid Tiêu hoá: - Một phần ở miệng nhờ amylase nước bọt. - Chủ yếu/ruột non: E dịch tuỵ (chủ yếu), 1 phần của dịch ruột. - Glucid: Disaccharid (Maltose, lactose, Saccharose) Poly-rid (Tinh bột, Glycogen) -> Ms (Glc, Ga, F,M) Hấp thu: + Tốc độ khác nhau: Ga > G > F > M. + Hấp thu từ ruột non -> máu: 2 cơ chế: - Khuếch tán đơn giản (F, M): Theo gradien nồng độ (C cao -> C thấp), ko cần NL. - Vận chuyển tích cực: Ga, Glc. Do chênh lệch Na+ trong và ngoài TB và hoạt động của Na+,K+- ATPase. ĐẠI CƯƠNG DIỄN BIẾN 1.1 ĐP ”Yếm khí”-Hexosediphosphat: K/N: Là qúa trình “O” glucose/ thiếu O2, chất đầu tiên là Glc/ G-P và SPCC là acid lactic. 2 giai đoạn (11 f.ư). GĐ 1: 2 lần phosphoryl hoá G -> DOAP, GAP (5 f.ư ).+ f.ư 1: Phosphoryl hoá G lần 1: cần ATP, hexokinase/ glucokinase + f.ư 2: Đồng phân hoá G-6P fructose-6 phosphat (F-6P) + f.ư 3: phosphoryl hoá lần 2, F-6P -> F-1,6DP; cần ATP thứ 2,  P-fructokinase - E dlt: ADP, AMP hoạt hoá ATP và Citrat nồng cao ức chế.+ f.ư 4: phân cắt F-1,6DP = DOAP + GAP, nhờ aldolase. + f.ư 5: Đồng phân hoá DOAP = GAP.  Gđ2: Oxy hoá GAP - Pyruvat-> Lactat (6 f.ư) + f.ư 6: GAP bị oxy hoá bởi GAPDH tạo 1,3-DPG (1,3-Diphosphoglycerat)- (LK ~/C1) và NADH2. + f.ư 7: cắt đứt l.k (~), cần P-glyceratkinase : 1,3-DPG 3P-G + ATP + f.ư 8: Chuyển 3P-G = 2-PG, glyceromutase + f.ư 9: loại H2O, 2-PG => P.E.P (có l.k ~/C2) P.E.P = Phospho Enol Pyruvat + f.ư 10: P.E.P cắt đứt l.k ~ tạo ATP và Pyruvat, pyruvatkinase + f.ư 11: khử Pyruvat => Lactat, cần LDH, và NADH2 (Sơ đồ ->) SƠ ĐỒ: ĐƯỜNG PHÂN YẾM KHÍ (EMBDEN- MEYERHOF) Hexokinase (Glucokinase) P-fructokinase Pyruvatkinase CH2OH CH2O-P G-6P ATP O CH2O-P F-6P F-1,6DP Glucose ATP GĐ 1: 2 lần “P” G--> 2 GAP GĐ 2: “O”GAP --->Lactat 1 3 C=O CHO CH2O-P CHOH GAP DOAP 5 P-OH2C CH2O-P CH2OH 1,3-DPG 3-PG 2-PG P.E.P Pyruvat O=CO~P CHOH CH2O-P COOH CHOH CH2O-P HCO-P COOH CH2OH O H2O CH2O-P ATP ATP CO~P COOH CH2 CO CH3 COOH COOH CH3 HCOH Lactat LDH 1-Hexokinase/Glucokinase 3 - P.fructokinase (Edlt) 10-Pyruvatkinase (-) ADP ADP NAD NADH2 Phương trình TQ: Glucose + 2 ADP + 2 Pi 2 Lactat + 2 ATP ý nghĩa: + Năng lượng: Glucose -> 2 ATP, Glucosyl/ Glycogen -> 3 ATP- ít, nhưng là quá trình duy nhất tạo NL cho cơ thể/ thiếu O2. + Thực tiễn: Lao động với cường độ cao =>  acid lactic => ức chế thần kinh cơ, làm cho cơ thể, bắp đau nhức. * ĐP “YK”: sơ đồ, diễn biến và ý nghĩa? * 3 ATP từ Glucosyl/glycogen? ĐƯỜNG PHÂN “YẾM KHÍ” (EMBDEN- MEYERHOF) ĐƯỜNG PHÂN “ÁI KHÍ” Giống ĐP" yếm khí ": 10 f.ư: Glucose ---> pyruvat. Khác: “O” pyruvat tạo acetylCoA, sau đó acetylCoA => Krebs oxy hoá hoàn toàn = CO2 + H2O và NADH2, FADH2 -> đi vào chuỗi HHTB => NL Pyruvat -> AcetylCoA: + f/h đa E Pyruvat-dehydrogenase: - Pyruvat DH (E1) - Dihydrolipoyl transacetylase (E2) - Dihydrolipoyl DH (E3) + 5 CoE: NAD, FAD, CoA; Thiamin pyrophosphat (vitamin B1) & acid lipoic liên kết với nhau = LTPP Phản ứng TQ: Pyruvat AcetylCoA Krebs Pyruvat DH NAD NADH2 CoA LTPP DIỄN BIẾN Quá trình gồm 5 f/ứ: f/ứ 1: Oxy hoá, khử CO2 của Pyruvat tạo f/h Enzym- Acetal và CO2: CH3CO-COOH + E1-TPP --> E1-TPP-CHOH-CH3 + CO2 f/ứ 2: E- acetal kết hợp với acid Lipoic "O" tạo Acetyl -E2, -> E1-TPP: E1-TPP-CHOH-CH3 + E2-L E2-L + E1-TPP f/ứ 3: Acetyl-E2 kết hợp với CoA tạo AcetylCoA & tạo acid lipoic "K": E2-L + HSCoA CH3CO~SCoA + E2-L f/ứ 4: "O" acid lipoic "K" nhờ E3 tạo FADH2, -> a. lipoic "O": E2-L + E3-FAD E2-L + E3-FADH2 f/ứ 5: Khử E3 -FADH2 tạo NADH2 & giải phóng E3-FAD: E3-FADH2 + NAD E3-FAD + NADH2 S S SH S~CO-CH3 SH S~CO-CH3 SH SH SH SH S S SƠ ĐỒ: ĐƯỜNG PHÂN ÁI KHÍ GAP (3C) 1,3-DPG 3-PG DOAP F-1,6DP F- 6P G - 6P GLUCOSE (6C) 2-PG Acetyl CoA Pyruvat P.E.P Hexokinase P-fructokinase ATP ADP ATP ADP ADP ATP NAD 1 NADH2 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ADP ATP Krebs NAD NADH2 (11A) CoA Pyruvat DH H3PO4 1 2 2 Ý NGHĨA 1. ĐP" ái khí ": Cung cấp NL > nhiều so với ĐP " Yếm khí " - cho 38 ATP từ 1 glucose, 39 ATP từ glucosyl/glycogen f/ư 1-10: 2 ATP f/ư 6: 2NADH2 6 ATP f/ư 11A: 2 NADH2 6 ATP 2 AcetylCoA 24 ATP 38 ATP 2.Cung cấp các SPTG quan trọng: a. Pyruvic, AcetylCoA. 3. Thực tiễn: bảo quản gạo để đảm bảo đủ vita B1, tránh thiếu dài ngày có thể gây nên phù. HHTB HHTB Krebs Khái niệm: Là QT "O" trực tiếp của glucose (G-6P) Đặc điểm: + Glc không bị phosphoryl hoá lần 2, mà G-6P bị "O" tạo CO2, Pentose-5P và NADPH2. + Xảy ra: bào tương TB, hoạt động mạnh ở tổ chức mỡ, ở tuyến thượng thận, t/c phôi, ở tuyến sữa và gđ sinh sữa. + Gồm 2 gđ: - G/đ 1: Oxy hoá, khử CO2 tạo Ribulose-5P (Ru-5P): G-6P 6-Pgluconolacton 6-Pgluconat Ru-5P G6PDH: G-6PhosphatDH; PGD- P.gluconat DH - G/đ 2: Biến đổi không “O” Pentose PhosphatG-6P ban đầu . 2 f/ư transcetolase (v/c nhóm 2C) . 1 f/ư transAldolase (v/c nhóm 3C) -> tạo 5G-6P ban đầu (theo sơ đồ) NADP NADPH2 NADP H2O G6PDH NADPH2 CO2 Chu trình pentose phosphat (Hexose monophosphat) 6.G-6P 6.6Phosphogluconolacton 6.6Phosphogluconat 6.Ru-5P 2.Xy-5P 2.Xy-5P 2.Ri-5P 2.Se-7P 2.G.A.P 2.F-6P 2.Er-4P 2.F-6P 2.G-6P 2.G-6P 2.G.A.P F-1,6DP F-6P G-6P 5.G-6P Transaldolase Transcetolase Transcetolase 6NADPH2 2 G.A.P 6NADP 6NADPH2 6NADP G6PDH H2O CO2 Chu trình Pentose phosphat GĐ1: “O”, khử CO2 ->Ri-5P, Xy-5P GĐ2: Biến đổi ko “O” -> G-6P ban đầu Chu trình Pentose phosphat Isome hóa Epime hóa Ý NGHĨA CHU TRÌNH PENTOSE PHOSPHAT 1. ý nghĩa quan trọng nhất là: cung cấp NADPH2- CoEnzym khử cần thiết để tổng hợp: + Acid béo (-> TG, PL..) + Cholesterol (Acid mật, MM, Choles ester hoá). 2. Cung cấp Ribose-5P: Tổng hợp acid nucleic (đặc biệt quan trọng trong mã hoá và thông tin di truyền). VÒNG ACID URONIC VÀ ACID ASCORBIC Xảy ra: - Động vật: tế bào gan, bào tương TB - Thực vật. Gồm 3 giai đoạn: (Sơ đồ) -Tạo acid glucuronic từ G-6 P (QT nhất) - Biến đổi L-Gulonat => acid ascorbic/ thực vật - Tạo xy-5P từ L-Gulonat, sau đó Xy-5P => G-6P ban đầu. ý nghĩa: - Cung cấp acid glucuronic: liên hợp với bilirubin TD tạo Bili LH (vai trò LH khử độc/gan). - Tổng hợp vitamin C (ở thực vật). Vòng Uronic Acid TỔNG HỢP GLUCOSE Tân tạo glucose từ pyruvat và các chất khác: * Từ pyruvat: Là quá trình ngược lại của " ĐP ", ngược 3 f.ư (10, 3,1):  f/ư10: Phản ứng đi ngược lại từ pyruvat đến P.E.P (*): Pyruvat + CO2 Oxaloacetat P.E.P  f/ư 3: F-1,6DP + H2O F-6P + Pi f/ư 1: G-6P + H2O Glucose + Pi * Từ lactat: Lactat + NAD Pyruvat + NADH2  Fructo-diphosphatase Glucose-6phosphatase Pyruvat carboxylase P.E.P carboxykinase ATP ADP + PI GTP GDP CO2 LDH “O” TỔNG HỢP GLUCOSE Từ SPTG của vòng Krebs và các aminoacid sinh đường: - Oxaloacetat là chất mang của Krebs và là tiền chất của PEP. Vì vậy tất cả các SPTG Krebs như - cetoglutarat, succinylCoA... đều có thể được tân tạo glucose (hoặc glycogen). - Các aminoacid có khả năng biến đổi = SPTG của vòng Krebs đều có thể tạo glucose như Ala, Asp (TĐA*), Val.. Từ các ose khác: - fructose:  Fructose GAP Glucose G-6P F-6P DOAP F-1,6DP Glycogen F-1P Đường phân Hexokinase Fructokinase + ATP + ATP TỔNG HỢP GLUCOSE -Từ Mannose:   -Từ Galactose:  thiếu GUT => ứ đọng và nhiễm độc Ga-1P (bệnh Ga huyết ở trẻ sơ sinh). Mannose Mannose-6P Glucose Glucose-6P Frutose-6P Hexokinase Isomerase Galactose Galactokinase Galactose-1P UDP-Galactose Glycogen G-1P G-6P UTP PPi Galactouridyltranferase UTP UDP-Glucose UDP-Glucose PPi Glucose-1P ATP ADP Glucose CHUYỂN HOÁ GLYCOGEN * Thoái biến glycogen: - Xảy ra chủ yếu ở gan và ở cơ. - SP tạo: glucose hoặc G-1P - Gồm 3 giai đoạn: 1- Phân cắt glycogen: - Tạo G-1P: 3 E (phosphorylase “a”, E chuyển, và E cắt nhánh. Quá trình phân cắt glycogen có thể minh hoạ như sau: THOÁI HOÁ GLYCOGEN G-1P Phosphorylase “a” E “chuyển” E “cắt nhánh” Phosphorylase “a” Ý NGHĨA (ĐH ĐM): KHI ĐM ↓ ->  PHÂN CẮT GLYCOGEN DỰ TRỮ Ở GAN -> ĐM  G-1P Glycogen THOÁI HOÁ GLYCOGEN 2- Tạo Glucose-6P: 3- Tạo Glucose tự do : * Tổng hợp glycogen. Nguyên liệu: - ở gan: từ glucose, các ms. - ở cơ: chỉ từ glucose. Gồm 3 giai đoạn: 1- Tạo UDP-glucose: Glucose-1P Glucose-6P Phosphoglucomutase Glucose-6P Glucose-6Phosphatase Glucose H3PO4 H2O Glucose-6P Glucose Glucose-1P UDP-Glucose ATP ADP PPi UTP Hexokinase TỔNG HỢP GLYCOGEN 2- Tạo mạch thẳng: Glycogen Syntethase xúc tác f/ư: 3- Tạo mạch nhánh: Khi có >10 gốc glc nối với nhau bởi l.k (1 - 4); nhờ enzym "gắn nhánh" là 1,4 - 1,6 transglucosidase. E "gắn nhánh“- E có khả năng cắt đứt l.k (1 - 4) và vận chuyển 1 đoạn osid của mạch này đến C6 của glucose của mạch khác => mạch nhánh (tạo LK (1 - 6) mới). UDP-Glucose + (C6H10O5)n UDP + (C6H10O5)n+1 Glycogen “mồi” TỔNG HỢP GLYCOGEN Glycogen syntetase E ”gắn nhánh” (1,4) (1,6) (1,4) (1,6) (1,6) UDP.G Glycogen “mồi” Glycogen (1,4) Glycogen (1,4) và (1,6) Ý NGHĨA (ĐH ĐM): KHI ĐM  ->  TỔNG HỢP GLYCOGEN DỰ TRỮ Ở GAN -> ĐM ↓ ĐƯỜNG MÁU VÀ CƠ CHẾ ĐIỀU HOÀ ĐƯỜNG MÁU  KN: ĐM – Là đường khử có trong máu, mà chủ yếu là Glucose máu 1- Nguồn gốc. + Ngoại sinh: Từ glucid thức ăn hoặc tiêm truyền. + Nội sinh: - Từ phân cắt glycogen ở gan/ cơ. - Từ quá trình tân tạo đường: từ pyruvat, từ lac tat, từ SPTG vòng Krebs. 2- Nồng độ đường máu: (giới hạn bình thường, lúc đói) - Nồng độ Glc máu bt: 4.4 - 6.1 mmol/l (0.8 - 1.1 g/l) - Sau khi ăn: 1.2 - 1.3 g/l; khi đói tổng hợp glycogen (↓ Glc/M). - Khi glucose M↓: gan  phân cắt glycogen -> glucose cho máu ( Glc/M). ĐƯỜNG MÁU VÀ CƠ CHẾ ĐIỀU HOÀ ĐƯỜNG MÁU  * Hormon: + Hormon ↓ đm: Insulin (tuỵ): Hormon làm giảm glc máu, do: - Tăng nhập glc vào tế bào ( tính thấm và  v.c tích cực). - sử dụng glc (ở gan): cảm ứng E "chốt" ĐP =>  đường phân. - ức chế các E"chốt" của sự tân tạo đường (4) =>  tạo đường. => giảm () đường máu. + Hormon làm  ĐM: Adrenalin (tuỷ thượng thận), glucagon (tuỵ), ACTH, TSH, STH hoạt hoá phosphorylase thông qua AMPv.. và theo cơ chế hình bậc thang làm  đường máu. * Thận: - THT 100% glc ở ống lượn gần nếu ĐM 9,5 mmol/l . Adrenalin, Glucagon ACTH, STH, TSH Prostaglandin Adenylatcyclase ATP AMPv ( ) + P.Pi Phosphorylase “a” G-1P Glycogen Phosphorylase “b” Phosphorylase Kinase (hđ) Proteinkinase (kohđ) Proteinkinase (hđ) Phosphorylase Kinase (kohđ) 4ADP 4ATP 4H2O H3PO4 + CƠ CHẾ ĐIỀU HOÀ ĐƯỜNG MÁU Glc RỐI LOẠN CHUYỂN HOÁ GLUCID * Đái tháo đường (tiểu đường) - 1/ các RLCH glucid điển hình. - ĐN (WHO 1994):Bệnh TĐ biểu hiện sự tăng mạn tính glucose máu và rối loạn CH glucid, lipid, protid, thường kết hợp với sự giảm tuyệt đối hay tương đối về tác dụng hoặc là tiết insulin” - Dấu hiệu CLS:  glc máu (>> ) và Glc niệu(+++). - TC Lâm sàng (4 nhiều): ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều (2 - 3 l/24h), và gầy nhiều. - Nguyên nhân: do thiếu insulin. - Khi Glc/M : , >  - Cần làm NP tăng đường máu-> CĐ TĐ ? CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TIỂU ĐƯỜNG Thiếu Insulin Giảm nhập Glucose vào tế bào Tăng Glucose máu Thiếu Glucose/tế bào Thiếu năng lượng Bài niệu thẩm thấu Đi tiểu nhiều* (Đái nhiều)  Tho¸i ho¸ Protid  Tho¸i ho¸ Lipid Gầy nhiều* Ăn nhiều* Uống nhiều* Đường niệu(+) Ceton niệu(+) Ceton  Nhiễm acid chuyển hoá Khát > NT Adenylatcyclase CƠ CHẾ ĐIỀU HOÀ ĐƯỜNG MÁU NP tăng đường máu theo PP uống Nghiệm pháp dung nạp glucose (WHO 1998): + Chỉ định: Glc M lúc đói: 6,1- < 7, bất kỳ: 7,8- 11,1 mmol/l + Glucose niệu (+). + Người có nguy cơ ĐTĐ: cha mẹ bị ĐTĐ, sinh đôi cùng trứng + Bệnh nội tiết có liên quan đến ĐTĐ. + Liều lượng: Người lớn- 75g /250- 300 ml nước/uống/ 5 phút. + Thời gian: Buổi sáng, sau 12- 14h nhịn đói. + Lấy máu: 2 thời điểm: - Trước khi uống Glc (0h) - Sau khi uống 2 h. + Kết quả: - ĐTĐ khi glc máu  11,1 mmol/l. - RNDNG khi glc máu: 7,8 - 11 mmol/l. - Dung nạp : < 7,8 mmol/l. NGHIỆM PHÁP DUNG NẠP GLUCOSE