Bài giảng Hóa sinh Hormon

Hóa sinh Hormon Ths. Bùi Bá Minh Đại cương Cơ thể là 1 khối thống nhất Hoạt động phối hợp nhịp nhàng đồng bộ nhờ vai trò của hệ thống Thần kinh-Nội tiết Thần kinh: hệ thống cố định về cấu trúc Nội tiết: chất mang thông tin lưu động - Hormon Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Một số khái niệm -Hormon: “kích thích hoạt động” Một số hợp chất hữu cơ được tiết ra từ 1 số TB, đổ vào tuần hoàn, tác dụng lên Cơ quan đích - Tuyến nội tiết: tiết ra hormon (nội tiết tố), đổ thẳng vào hệ tuần hoàn, không có ống tiết. Receptor: gắn đặc hiệu, ái lực cao với Hormon  + phát tín hiệu truyền tin Protein vận chuyển: chỉ gắn hormon, không phát tín hiệu. Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Đặc điểm của hormon Tính đặc hiệu và cơ chế tác động tùy thuộc cơ quan đích và cấu tạo của Hormon. Hiệu lực phụ thuộc vào: Tốc độ tổng hợp và bài tiết Vận chuyển trong huyết tương Receptor. VD ĐTĐ type II do giảm receptor của Insulin Tốc độ thoái hóa Nồng độ thấp: 10-10–10-12 mol (peptid), 10-6–10-9 (steroid) Tác dụng như chất xúc tác như enzym và vitamine. Khác: Cấu tạo có thể là dẫn xuất protein hoặc steroid Đối với hàng loạt phản ứng của 1 quá trình, vd Insulin Được tạo ra trong cơ thể Có sự liên quan chặt chẽ thần kinh-nội tiết Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết Các tuyến nội tiết: 1. Tuyến tùng:: Melatonin 2. Tuyến yên: các kích tố ACTH, TSH, 3. Tuyến giáp: T3, T4 4. Tuyến ức: Thymosin, thymolin 5. Tuyến thượng thận: Vỏ: corticoids Tủy: catecholamine 6. Tuyến tuỵ: insulin, glucagon 7. Buồng trứng: estrogen, progesteron 8. Tinh hoàn: testosteron Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết Điều hòa:Theo nhịp sinh họcĐiều hòa ngược (feed-back) Âm tính: hay gặp, nhằm đảm bảo nồng độ Hormon theo nhu cầu.  Dương tính: chỉ trong 1 giai đoạnLH gây tăng tiết estrogen, estrogen lại kích thích tuyến yên tiết LH  rụng trứng Releasing factor (RF) / Inhibiting Factor (IF) Các kích tố Các hormon Vùng dưới đồi Tuyến yên Các tuyến nội tiết Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Phân loại Hormon Theo cấu tạo Theo cơ chế tác dụng H. Steroid(H vỏ TT,sinh dục) Hr Protid và dx Hr tuyến giáp Hr peptid Hr có receptor gắn màng TB Hr có receptor nằm trong TB Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor nằm trong tế bào (Hormon steroid, hormon tuyến giáp) Đặc điểm: - Không tan trong nước, cần protein vận chuyển. - Tự do qua màng lipid của tế bào, màng nhân - Chất truyền tin là phức hợp Hormon-Receptor - Tạo ra các phân tử protein mới (phần lớn là enzyme) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor nằm trong tế bào (Hormon steroid, hormon tuyến giáp) Mô hình hoạt động Hormon qua màng TB, gắn với receptor ở bào tương, rồi vào nhân, gắn với trình tự đặc hiệu của ADN, sao mã ARN thông tin, sinh tổng hợp protein có hoạt tính (chủ yếu là enzym) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Đặc điểm: - Tan trong nước - Không qua được màng tế bào - Tạo chất truyền tin thứ 2: hay gặp là AMP vòng - Hoạt hóa các enzyme theo kiểu dây chuyền Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Nghiên cứu của E.W. Sutherland: Cơ chế tác dụng của adrenalin thông qua chất truyền tin thứ 2: AMP vòng Giải thưởng Nobel, 1971 Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Chất truyền tin thứ 2: AMPv Adenylat cyclase Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Quá trình tạo chất truyền tin thứ 2 có sự tham gia của protein G Protein G gồm 3 dưới đơn vị: , ,  Có 2 loại protein G, khác nhau ở dưới đơn vị  GS : (Stimulatory): kích thích tạo AMP vòng GI : (Inhibitory): ức chế tạo AMP vòng Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid, adrenalin) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Sơ đồ quá trình tạo chất truyền tin thứ 2 là AMPv: Cơ chế làm tăng đường máu của adrenalin thông qua AMP vòng: Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào Ngoài AMPv, có 1 số chất truyền tin khác: GMPv, Inositol triphosphate (IP3), Diacylglycerol Mô hình Cơ chế tác dụng của Hormon Tóm lại: Hormon không trực tiếp xúc tác từng phản ứng như enzym mà tác dụng thông qua enzyme bằng 2 cách: Tăng về số lượng: sản xuất protein (enzyme) mới như cơ chế của hormon steroid Biến đổi về chất lượng: hoạt hóa các enzyme theo kiểu dây chuyền bậc thang như cơ chế của hormon peptid. Một số Hormon quan trọng Hormon vùng dưới đồi Hormon tuyến yên Hormon tuyến giáp Hormon tuyến tụy Hormon tủy thượng thận Hormon vỏ thượng thận Hormon sinh dục 1. TSH (Thyroide stimulating hormon) Kích tố giáp trạng Cấu tạo: glycoprotein gồm 2 subunit ( và ) Subunit : tương tự với LH, FSH. Subunit : đặc hiệu với receptor, qđ hoạt tính. Tác dụng: Kích thích phát triển tuyến giáp và tổng hợp hormon tuyến giáp thông qua AMPv ở các giai đoạn: -Tăng vận chuyển Iodua, gắn với tyrosin để tổng hợp T3,T4 -Kích thích bài tiết T3,T4 do phân cắt thyroglobulin Giá trị bình thường: 0,49 – 4,67 mU/ml Giảm trong Basedow, tăng khi nhược giáp 2. Hormon tuyÕn gi¸p 2.1. Sù t¹o thµnh hormon tuyÕn gi¸p. Trong tuyÕn gi¸p cã thyroglobulin chøa nhiÒu tyrosin cã g¾n iod. Khi thuû ph©n thyroglobulin t¹o ra c¸c hormon tuyÕn gi¸p. Hormon: Thyroxin (tetraiodothyronin - T4)  Triiodothyronin (T3) Hai hormon nµy ®­îc t¹o ra tõ c¸c monoiodotyrosin (MIT) vµ diiodotyrosin (DIT). Cấu tạo của hormon tuyến giáp C¸c giai ®o¹n t¹o thµnh hormon tuyÕn gi¸p: Thu nhËn Iod G¾n Iod vµo tyrosin t¹o MIT vµ DIT GhÐp cÆp MIT vµ DIM t¹o T3, T4 Thñy ph©n thyroglobulin, gi¶i phãng T3, T4 Hormon tuyÕn gi¸p g¾n m¹nh vµo protein huyÕt t­¬ng: - chñ yÕu g¾n víi thyroxine binding globulin (TBG) - transthyretin - albumin. ChØ 0,015% T4 vµ 0,33% T3 lµ ë d¹ng tù do. XÐt nghiÖm d¹ng tù do (FT3, FT4) cã gi¸ trÞ h¬n d¹ng toµn phÇn. Nång ®é toµn phÇn cña T4 gÊp kho¶ng gÇn100 lÇn T3 nång ®é T4 tù do chØ gÊp kho¶ng 5 lÇn T3 tù do. Nång ®é hormon tuyÕn gi¸p trong huyÕt t­¬ng (MD huúnh quang) - T3 toµn phÇn : 0,45 – 1,37 ng/ml - T4 toµn phÇn : 4,5 - 13,0 g/dl - T3 tù do (FT3): 1,45 – 3,48 pg / ml - T4 tù do (FT4) : 0,71 – 1,85 ng/dl Thêi gian b¸n huû cña T4 lµ 5-7 ngµy, T3 lµ 1-2 ngµy. 2.2. T¸c dông sinh häc cña hormon tuyÕn gi¸p: T¸c dông cña T3 vµ T4 lµ t­¬ng tù, T3 m¹nh h¬n T4 tõ 3 ®ªn 5 lÇn. T3 lµ d¹ng cã ho¹t tÝnh cña T4 KÝch thÝch c¸c ph¶n øng oxy ho¸, ®iÒu hoµ chuyÓn ho¸. T¸c dông tuú theo nång ®é hormon: - nång ®é trung b×nh: t¨ng tæng hîp protein, kÝch thÝch t¹o GH - nång ®é cao: ng­îc l¹i, lµm gi¶m tæng hîp protein, chuyÓn ho¸ glucid, lipid t¨ng. - nång ®é rÊt cao: ph©n ly 2 qu¸ tr×nh oxy ho¸ - phosphoryl ho¸   n¨ng l­îng kh«ng t¹o d­íi d¹ng ATP mµ to¶ ra d­íi d¹ng nhiÖt. Cã vai trß quan träng ®èi víi qu¸ tr×nh ph¸t triÓn, cïng víi GH. T¨ng ®­êng m¸u. NhiÔm ®éc gi¸p cã thÓ lµm nÆng h¬n bÖnh ®¸i th¸o ®­êng. Gi¶m cholesterol huyÕt thanh v× tho¸i biÕn > tæng hîp. 2.3. §iÒu hoµ bµi tiÕt hormon gi¸p tr¹ng. Estrogen gi¶m t¸c dông cña hormon gi¸p tr¹ng --> s¶n xuÊt bï  phô n÷ dÔ m¾c bÖnh lý gi¸p tr¹ng (Basedow) h¬n. Vùng dưới đồi Tuyến yên TRF(yếu tố giải phóng kích tố giáp trạng) TSH Tuyến gi¸p T3, T4 2.4. Tho¸i hãa hormon tuyÕn gi¸p Do deiodinase 2.5. Mét sè tr¹ng th¸i bÊt th­êng tuyÕn gi¸p. B­íu lµnh (b­íu cæ ®¬n thuÇn) do cung cÊp kh«ng ®ñ iod  t¨ng sinh ®Ó t¨ng gi÷ iod. §iÒu trÞ: dïng iod, cã thÓ thªm hormon gi¸p tr¹ng. PhÉu thuËt B­íu ®éc: ­u n¨ng tuyÕn gi¸p. BÖnh Basedow (bÖnh Grave). TriÖu chøng: m¹ch nhanh, tay run, låi m¾t, chuyÓn ho¸ c¬ b¶n cao, th©n nhiÖt t¨ng, T3 vµ T4 t¨ng, TSH gi¶m. §iÒu trÞ: thuèc kh¸ng gi¸p, x¹ trÞ. PhÉu thuËt. Nh­îc n¨ng tuyÕn gi¸p: th­êng lµ do di truyÒn - TrÎ em : g©y bÖnh ®Çn ®én. - Ng­êi lín: bÖnh phï niªm (myxidema)  triÖu chøng : chuyÓn ho¸ c¬ b¶n thÊp, th©n nhiÖt gi¶m, T3 vµ T4 gi¶m, TSH t¨ng, da dÇy vµ kh«, phï thòng do tÝch luü protein ë dÞch gian bµo. 3. Hormon tuyÕn tuþ. 3.1. Insulin. CÊu t¹o: TiÕt ra bëi tÕ bµo  cña tiÓu ®¶o langerhans. D¹ng monomer KLPT = 6000, gåm 2 chuçi polypeptide: chuçi A cã 21 a.a, cÇu disulfua ë vÞ trÝ 6-11; chuçi B 30 a.a. Hai chuçi nèi víi nhau bëi 2 cÇu disulfua A7-B7 vµ A20-B19. TiÕt ra ë d¹ng proinsulin, cã thªm peptid C.§Þnh l­îng peptid C ®Ó x¸c ®Þnh insulin néi sinh. T¸c dông sinh häc cña insulin: Hormon duy nhÊt gi¶m glucose m¸u do: - T¨ng nhËp glucose vµo TB (t¸c dông ë møc ®é mµng). - T¨ng tho¸i hãa Glucose do c¶m øng tæng hîp enzym chèt cña ®­êng ph©n: hexokinase, P-Fructokinase - Gi¶m t¹o G míi do gi¶m tæng hîp c¸c enzym t©n t¹o ®­êng nh­ frutose 1,6 - diphosphatase hay pyruvat carboxykinase. - T¨ng dù tr÷ glycogen T¨ng tæng hîp acid bÐo, t¨ng dù tr÷ lipid ë m«. Lµ t¸c nh©n ®ång ho¸, lµm t¨ng nhËp a.a vµo TB, t¨ng tæng hîp protein. §iÒu hoµ bµi tiÕt insulin: C¸c yÕu tè lµm t¨ng tiÕt insulin: Glucose: kÝch thÝch gi¶i phãng insulin trong 30 - 60 gi©y. Acid bÐo m¹ch ng¾n (10C) vµ mét sè a.a (Leu, Arg) Mét sè hormon nh­ GH, glucocorticoid, Hr èng tiªu hãa C¸c yÕu tè øc chÕ bµi tiÕt insulin: C¸c chÊt øc chÕ chuyÓn ho¸ glucose nh­ glucosamin. Mét sè chÊt kh¸c: Adrenalin, Magiª. Bµi tiÕt insulin cßn bÞ ¶nh h­ëng bëi hÖ thÇn kinh trung ­¬ng. 3.2. Glucagon CÊu t¹o: Polypeptid chøa 29 a.a, KLPT = 3500, ®­îc bµi tiÕt bëi tÕ bµo  cña tiÓu ®¶o langerhans tuþ. T¸c dông: T¨ng ®­êng m¸u do: - Ho¹t hãa enzym ®Ó ph©n ly glycogen thµnh glucose - T¨ng t©n t¹o ®­êng ë gan tõ a.a - Gi¶m qu¸ tr×nh ®­êng ph©n do øc chÕ pyruvat kinase. KÝch thÝch lipase ®Ó t¨ng ph©n ly triglycerid thµnh acid bÐo 3.3. Tr¹ng th¸i bÊt th­êng cña tuþ néi tiÕt §¸i th¸o ®­êng, chia ra hai lo¹i (type): Type I: phô thuéc insulin, do tuþ s¶n xuÊt kh«ng ®ñ insulin.Ng­êi trÎ tuæi, “4 nhiÒu”: ¨n nhiÒu, uèng nhiÒu, ®¸i nhiÒu, gÇy nhiÒu. Tû lÖ m¾c 10% nh­ng trÇm träng. Type II: kh«ng phô thuéc insulin, do gi¶m receptor cña insulin. Th­êng x¶y ra ë ng­êi bÐo ph×, ng­êi lín tuæi. 4. Hormon tuû th­îng thËn: catecholamin CÊu t¹o: Noradrenalin (Norepinephrin) Adrenalin (Epinephrin) T¸c dông sinh häc cña hormon tuû th­îng thËn. T¸c dông cña adrenalin. - ChuyÓn ho¸ glucid: t¨ng ®­êng m¸u do ph©n ly glycogen th«ng qua AMP vßng. - ë tæ chøc mì: t¨ng ph©n ly lipid, gi¶i phãng acid bÐo vµ glycerol (nguyªn liÖu cã thÓ t¹o glucose ë gan) - Tim m¹ch: co m¹ch ngo¹i biªn, t¨ng huyÕt ¸p, t¨ng nhÞp tim. T¸c dông cña noradrenalin T¨ng huyÕt ¸p m¹nh h¬n adrenalin. Kh«ng cã t¸c dông trªn chuyÓn ho¸ glucid. ChuyÓn ho¸ cña hormon tuû th­îng thËn Sinh tæng hîp  P.­ metyl ho¸ noradrenalin thµnh adrenalin, do enzym xóc t¸c lµ methyltransferase vµ sö dông S-adenosylmethionin nh­ lµ chÊt cho methyl. Tho¸i ho¸: oxymethyl hãa + khö amin oxy hãa, cã 2 c¸ch:  - oxymethyl hãa råi khö amin oxy hãa - khö amin oxy hãa råi oxymethyl hãa COMT - catecholoxymetyl transferase MAO - monoaminoxydase VMA - vanill mandelic acid 5. Hormon vá th­îng thËn Nhãm glucocorticoid CÊu t¹o: 5. Hormon vá th­îng thËn Nhãm glucocorticoid T¸c dông: - ChuyÓn hãa glucid: t¨ng ®­êng m¸u, t¨ng glycogen do: T¨ng t©n t¹o vµ gi¶m sö dông glucose ChuyÓn hãa protid, lipid: gi¶m tæng hîp Chèng viªm Gi¶m miÔn dÞch: dÞ øng T¨ng tiÕt HCl, pepsin, trypsin: loÐt d¹ dµy 5. Hormon vá th­îng thËn Nhãm mineralocorticoid CÊu t¹o: T¸c dông: T¨ng t¸i hÊp thu Na+, Cl- kÌm theo t¸i hÊp thu n­íc, bµi tiÕt K+ vµ H+ ë èng l­în xa cña thËn, chñ yÕu lµ do aldosteron Rèi lo¹n: ®¸i th¸o nh¹t 5. Hormon vá th­îng thËn Nhãm androgen T­¬ng tù nh­ hormon sinh dôc nam, nh­ng yÕu h¬n nhiÒu Mét sè tr¹ng th¸i bÊt th­êng cña vá th­îng thËn ¦u n¨ng vá th­îng thËn: Héi chøng Cushing -T¨ng ®­êng m¸u do t¨ng c¸c glucocorticoid. -T¨ng gi÷ n­íc, Na+ lµm t¨ng huyÕt ¸p, do mineralocorticoid. -Nam ho¸ do thõa c¸c androgen. - ChØ bÐo ë cæ, mÆt, bông nh­ng ch©n tay kh«ng bÐo. - Lo·ng x­¬ng. 5. Hormon vá th­îng thËn Nh­îc n¨ng vá th­îng thËn: BÖnh Addison - MÖt mái, ch¸n ¨n Sót c©n Tr­¬ng lùc c¬ rÊt yÕu. - §en da rÊt ®Æc hiÖu cã thÓ do thõa thø ph¸t MSH v× thiÕu cortisol kh«ng øc chÕ ®­îc sù bµi tiÕt MSH. Na+ m¸u gi¶m, K+ t¨ng, mÊt n­íc, huyÕt ¸p gi¶m §­êng m¸u gi¶m do gi¶m hÊp thu, gi¶m t©n t¹o. 6. Hormon sinh dục 6.1. Hormon sinh dục nam Testesteron do tinh hoµn tiÕt ra Ph¸t triÓn nam tÝnh: thóc ®Èy sù ph¸t triÓn c¬ quan sinh dôc, sinh tinh, duy tr× b¶n n¨ng sinh dôc, thóc ®Èy ph¸t triÓn c¬, x­¬ng vµ tuæi dËy th×. Trªn chuyÓn ho¸ : thóc ®Èy ®ång ho¸ protein, ph¸t triÓn c¬, x­¬ng. T¨ng ho¹t tÝnh mét sè enzym ®­êng ph©n nh­ hexokinase. T¨ng h« hÊp trong ty thÓ 6. Hormon sinh dục 6.2. Hormon sinh dục nữ Estrogen: tõ buång trøng vµ nhau thai - §Æc tr­ng giíi tÝnh n÷: ph¸t triÓn niªm m¹c tö cung, vßi trøng,.. - T¨ng tæng hîp lipid ë tæ chøc mì (phô n÷ >< nam giíi), t¨ng tæng hîp mét sè protein. - §iÒu hoµ bµi tiÕt estrogen: LH kÝch thÝch t¨ng estrogen, Estrogen l¹i lµm t¨ng tiÕt LH, (feed-back d­¬ng tÝnh) ë gi÷a chu kú kinh nguyÖt ®Ó g©y rông trøng. Sau ®ã ®iÒu hßa trë vÒ ©m tÝnh 6. Hormon sinh dục 6.2. Hormon sinh dục nữ Progesteron: tõ hoµng thÓ vµ nhau thai CÇn cho sù ph¸t triÓn cña trøng ®· thô tinh, øc chÕ co tö cung, kÝch thÝch ph¸t triÓn tuyÕn ë tö cung. T¨ng cao vµo gi÷a chu kú kinh nguyÖt vµ lµm t¨ng th©n nhiÖt  x¸c ®Þnh ngµy rông trøng Progesteron, estradiol víi nång ®é cao øc chÕ rông trøng do t¸c dông ng¨n chÆn kÝch thÝch cña FSH, LH  thuèc tr¸nh thai.