Bệnh học thủy sản - Chương II: Phân bố của chất độc

CHƯƠNG IIPHÂN BỐ CỦA CHẤT ĐỘCTS. Nguyễn Quang ThiệuBộ môn Dinh Dưỡng động vậtKhoa Chăn nuôi Thú YĐại học Nông Lâm TP.HCM12Ngộ độc – Hấp thuPhân bố - Liều tế bàoPhản ứng tế bào - Ảnh hưởngHấp thuPhân bốTừ máu các chất độc bị loại thải và phân bố tới các tế bào mục tiêu và gây ảnh hưởngLoại thảiSự hấp thuSự phân bốSự loại thảiSự chuyển hóaCÁC QUÁ TRÌNH3MÀNG TẾ BÀO4A. SỰ HẤP THUCác con đường hấp thu của chất độcLọc qua các lỗkhuếch tán thụ động qua màng phospholipidVận chuyển tích cựcThúc đẩy khuếch tánThực bào - Thấm bào5LỌCPhân tử nhỏ có thể đi qua màng bằng các lỗ thành lập bởi các protein trong màng tế bàoUrea và ethanol6KHUẾCH TÁN THỤ ĐỘNGCó một thang nồng độChất độc phải tan trong chất béoKhông bị ion hóa7Phương trình Flicks lawTỷ lệ khuếch tán = KA(C2-C1)A là diện tích bề mặt nơi khuếch tánC2 là nồng độ bên ngoài màngC1 là nồng độ bên trong màngK là hằng số8Cân bằng động luôn xảy ra bởi di chuyển của máu hay ion hóaDo đó luôn có một thang nồng độ hướng vào bên trong tế bàoNhững chất ion hóa chỉ được hấp thu bằng con đường này khi không bị ion hóaMức độ ion hóa có thể đo bằng phương trình Henderson Hasselbach9Phương trình Henderson HasselbachpH = pKa + log[A-] / [HA]pKa là hằng số phân ly trong acid của HA10Vai trò của dòng máu và độ ion hóa trong hấp thu chất độc1112VẬN CHUYỂN CHỦ ĐỘNGCần một chất vận chuyển đặc biệt qua màngCần năng lượng để điều hành hệ thống vận chuyểnTiến trình có thể bị ngăn cản bởi các chất độc chuyển hóaTiến trình có thể bị bão hòa tại nồng độ cao các chất và do đó nó không phải là tiến trình đầu tiênVận chuyển xảy ra ngược với thang nồng độCác chất tương tự hấp thu hoàn toàn13KHUẾCH TÁN CHỦ ĐỘNGCần một chất mang đặc biệtCó một thang nồng độ qua màngTiến trình có thể bị bão hòa do nồng độ chất độc quá cao14THỰC BÀO VÀ THẨM BÀOSự lõm vào của tế bào để bao bọc một mảnh nhỏ hay giọt nào đóThường xảy ra tại phổiCơ chế hấp thu của các chất không tan như uranium dioxide và amiang15ĐIỂM HẤP THUDaPhổiĐường tiêu hóa16DACác chất độc như khí gas, acid và dung môiDiện tích bề mặt lớn nhưng kém hấp thu do lớp tế bào chết bên ngoàiCác hợp chất tan trong chất béo kém hấp thuThuốc trừ sâu dễ hấp thu17PHỔICác chất khí, dung môi hữu cơ dễ bay hơi, chất huyền phù trong không khí và bụiDiện tích phổi: 50-100 m2Hệ thống mao mạch rất phát triển và cách không khí trong phế nang 2 lớp tế bàoHấp thu rất nhanh chóng và hiệu quả18YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HẤP THU QUA PHỔITỷ lệ thở: những chất tan trong máu thì hấp thu qua phổi bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ thởTốc độ di chuyển của máu qua phổi: những chất có tỉ lệ tan trong máu thấp sẽ bị ảnh hưởng bởi tốc độ dòng máuKích thước của mảnh hay hạt bụi: mảnh chì 0.25µm thì hấp thu nhưng mảnh 3µm của uranium dioxide thì không hấp thu19HỆ THỐNG TIÊU HÓAĐây là con đường hấp thu quan trọng nhấtDiện tích hấp thu lớnpH thay đổi nên các chất khác nhau sẽ hấp thu tại những phần khác nhau dựa vào đặc tính lý hóa20Những chất tan trong chất béo và không phân ly sẽ được hấp thu trên toàn bộ chiều dài hệ thống Các chất phân ly chỉ được hấp thu khi không phân ly theo kiểu khuếch tán thụ độngCác acid yếu được hấp thu tại bao tử và các base yếu được hấp thu tại ruột non21YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HẤP THU TRÊN ĐƯỜNG TIÊU HÓApH của đường tiêu hóaTốc độ dòng máuĐặc tính của chất độcSự hiện diện của thức ănĐiểm hấp thu22B. PHÂN BỐ CÁC CHẤT ĐỘCHệ thống mạch máu sẽ chi phối sự phân bốĐặc tính lý hóa của chất độcHệ thống vận chuyển đặc biệt sẽ tham gia vận chuyển các chất đặc biệtNồng độ chất độc trong huyết tương và số liệu mức độ nồng độ trong huyết tương sẽ phản ảnh sự phân bố của chất độc23SỐ LIỆU NỒNG ĐỘ CHẤT ĐỘC TRONG HUYẾT TƯƠNGThời gian (phút)024THỂ TÍCH PHÂN BỐ25VD(L) = Liều (mg)Nồng độ trong huyết tương (mg/L)Là thể tích của dịch thể mà chất độc phân bố vàoCác thông số này cho phép chúng ta biết được chất độc phân bố trong các tổ chức, tế bào hay bị giữ lại trong máuCác chất độc không cần thiết phải phân bố đồng đều trong dịch thể mà nó có thể đạt nồng độ cao tại một tế bào hay tổ chức đặc biệtNồng độ của một chất độc trong máu và sự thay đổi của nó qua thời gian thì phản ánh sự hấp thu, phân bố, chuyển hóa và loại thải chất độc đó26Nồng độ của một chất trong tế bào dễ dàng hơn là phản ảnh liều của hóa chất hấp thu dở dang.Có thể phản ảnh nồng độ của một chất tại điểm mục tiêuCần thiết để tính những thông số như chu kỳ bán rã, VD và AUC27Nồng độ của một chất độc trong máu phản ảnh:SỐ LIỆU NỒNG ĐỘ CHẤT ĐỘC TRONG HUYẾT TƯƠNGThời gian (phút)028ĐộcĐiều trịDưới ngưỡng điều trịCó thể chỉ ra loại phân bố của chất độc hay bộ phận nào sẽ được phân bố tớiNồng độ huyết tương khi được vẽ đối chiếu với thời gian sẽ cho chúng ta một chỉ dẫn về thời kỳ nhiễm độc (AUC)Đối với thuốc điều trị cho phép chúng ta biết được đã đạt đến nồng độ điều trị hay chưa và khi nào và bao lâu thì đạt đến nồng độ độcTính được lượng chất độc ngấm vào cơ thể = VD x nồng độ CD trong huyết tương29C. SỰ LOẠI THẢI CÁC CHẤT ĐỘCYếu tố quan trọng đến ảnh hưởng sinh họcLoại thải nhanh giảm ảnh hưởng sinh họcGiảm tổn thươngChu kỳ bán rã trong huyết tương phản ánh sự chuyển hóa và phân bố trong cơ thể và loại thảiChu kỳ bán rã của cơ thể phán ánh sự loại thải một nửa chất độc ra khỏi cơ thể30BÀI THẢI QUA NƯỚC TIỂUCác phân tử nhỏ và tan trong nướcCác phân tử lớn như protein và các chất tan trong chất béo được tái hấp từ ống thậnCơ chế: Lọc, khuếch tán và vận chuyển tích cực31CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN LOẠI THẢI QUA THẬNĐặc tính của chất độcNồng độ chất độc trong máuVận chuyển tích cực có thể bị bão hòa nếu nồng độ chất độc tăng lên như nhiễm độc ethanolLiên kết với protein huyết thanhpH của nước tiểuTốc độ của dòng nước tiểu từ thận tới bàng quang32LOẠI THẢI QUA MẬTCon đường quan trọng cho các chất phân cực có trọng lượng phân tử lớn (300 hoặc hơn)Là tiến trình chủ động với 3 hệ thống vận chuyển: các chất bão hòa, ion âm và ion dươngCó thể bị bão hòaẢnh hưởng bởi vòng tuần hoàn ruột-gan33Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử trên sự loại thải của biphenyls ở chuột34Hợp chấtTrọng lượng phân tử% tổng số loại thảiNước tiểuPhânBiphenyl4-Monochlorobiphenyl4,4’-Dichlorobiphenyl2,4,5,2’,5’-Pentanchlorobiphenyl2,3,6,2’,3’,6’-Hexachlorobiphenyl1541882233263618050341112050668999HỆ QUẢ LOẠI THẢI QUA MẬTGia tăng chu kỳ bán rã của hợp chấtTạo ra chất chuyển hóa độc trong đường tiêu hóaGia tăng ngộ độc gan qua vòng tuần hoàn ruột-ganBị bão hòa và dẫn đến tổn thương gan35Ảnh hưởng của thắt ống dẫn mật (BDL) trên độc tính của một số hóa chất36Hóa chấtLD50; mg/kgSham operationBDLSham:BDL ratioAmitryptilineDiethylstilboestrolDigoxinIndocyanine GreenPentobarbital100100117001101000,752,613013011304,25,40,8LOẠI THẢI QUA PHỔILoại thải các chất dễ bay hơi và các chất chuyển hóa thể khí50-60% liều của các hương liệu hydrocarbon benzenKhuếch tán thụ động từ máu vào phổiLoại thải hiệu quả các chất tan trong chất béo do các mao mạch và màng túi phổi mỏngCon đường hiệu quả điều trị ngộ độc carbon monoxide37CON ĐƯỜNG LOẠI THẢI KHÁCLoại thải qua sữaCó thể là con đường quan trọng cho một số chất tan trong chất béoThú mới sinh sẽ đặc biệt nguy hiểmQua đường mồ hôi, nước mắt hay tinh dịch và nước bọt38D. SỰ CHUYỂN HÓA CÁC CHẤT ĐỘCSố phận chuyển hóa của một chất có thể là mối liên hệ quan trọng đến khả năng gây độcSản phẩm của chuyển hóa thì thường tan trong nước hơn sản phẩm gốc và gia tăng sự loại thảiGiảm chu kỳ bán rãSự chuyển hóa đôi khi ảnh hưởng trực tiếp đến hoạt động sinh học của một chất39Thủy phân thuốc succinylcholine40Những thay đổi sau khi chuyển hóaChuyển hóa phân tử thành những chất chuyển hóa phân cực hơnCó thể gia tăng trọng lượng phân tử và kích thướcThúc đẩy sự loại thải và vì thế bài tiết ra khỏi cơ thể41Hệ quả của sự thay đổiChu kỳ bán rã của hợp chất bị giảmThời gian ngộ độc ngắn lạiCó thể sự tích lũy cũng giảmCó thể có sự thay đổi về hoạt động sinh học của chất độc42Thay đổi thời gian hoạt động sinh học của chất độcĐôi khi chuyển hóa cũng làm giảm tính tan trong nước vì thế làm giảm loại thải Sulphonamids trong nước tiểu kết tinh gây tổn thương thận43CÁC PHA CỦA CHUYỂN HÓACó 3 pha trong chuyển hóa các chấtPha 1: là sự thay đổi của các phân tử gốc như thêm một nhóm chức mà nhóm này có thể bị liên kết ở pha 2.Pha 2: liên kết nhóm chức với một chất phân cựcPha 3: sản phẩm từ pha 2 có thể bị chuyển hóa tiếp44Chuyển hóa của benzen45BenzenPhenolPhenyl sulphatePha 1Pha 2CHUYỂN HÓA THƯỜNG XÚC TÁC BỞI CÁC ENZYMECác enzyme chuyển hóa có nhiều trong ganNhưng cũng có nhiều trong các tế bào khácCác enzyme có thể nằm trong một tế bào hay tổ chức đặc biệtEnzyme thì không luôn luôn đặc hiệu cho một chất cụ thể46CÁC PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA CHÍNH47Pha 1Pha 2Oxy hóa (Oxidation)Khử (reduction)Thủy phân (hydrolysis)Thủy hóa (hydration)Sự khử chlorine (Dehalogenation)Sulphat hóa (sulphation)GlucuronidationGlutathione conjugationAcetyl hóa (Acetylation)Liên kết acid amin (Amino acid conjugation)CÁC PHẢN ỨNG PHA 148Phản ứng oxy hóaPhần lớn các phản ứng oxy hóa được xúc tác bởi hệ thống enzyme cytochrom P-450P-450 có nhiều nhất ở trong gan và được tìm ở hấu hết các tế bàoCác phản ứng này cần NADPH, oxy và magnesium SH + O2 + NADPH + H+ = SOH + H2O + NADP+49Hệ thống enzyme oxy hóa cytochrom P-450 xúc tác phản ứng chuyển hóa Pha 1 các chất lạ50NADPH cytochromeP-450 Reductase4 bước xúc tác phản ứng chuyển hóaGắn chất lạ vào enzymeTài trợ một điện tíchGắn oxy và sắp xếp lạiTài trợ điện tích thứ hai và mất phân tử nước51PHẢN ỨNG KHỬĐược xúc tác bởi các enzyme khử trong tế bào chất hoặc microsome và cả vi khuẩn đường ruộtPhản ứng thường thấy là khử nhóm nitro và azoÍt phổ biến hơn là nhóm keto, aldehyde, vòng 3 và nối đôi5253Phản ứng khử màu thực phẩm TartrazineKhử nhóm halothane54PHẢN ỨNG THỦY PHÂNNhóm ester và amids lần lượt bị thủy phân bởi enzyme esterase và amidaseEnzyme tìm thấy trong tế bào chất của tế bào trong các cơMột số enzyme này cũng có trong huyết thanhĐôi khi gây chuyển hóa rất nhanh như trường hợp thuốc gây giãn cơ succinylcholine55Thủy phân ester và amid (thuốc gây tê)56Thủy phân thuốc succinylcholine57PHẢN ỨNG THỦY HÓAThường là phản ứng khử độcChủ yếu là phản ứng mở vòng 3 (epoxides)Xúc tác bởi enzyme epoxide hydrolase nằm trong hạt tế bào chất58CÁC PHẢN ỨNG PHA 259SULPHATE HÓA60Xúc tác bởi enzyme sulphotransferase và coenzyme phosphoadenosine phosphosulphateSản phẩm chuyển hóa thì rất phân cực và tan trong nước nên dễ loại thảiPhenolPhenyl sulphateGlucuronidationCon đường chính trong pha 2Acid glucuronic thì phân cực và tan trong nướcAG có thể gắn vào các nhóm OH, COOH, amino và thiol (-SH)Xúc tác bởi enzyme glucuronosyl transferaseYếu tố phụ tham gia là UDP (uridine diphosphate glucuronic acid)Các loại đường như glucose, ribose và xylose cũng có thể tham gia61Phản ứng liên kết của acid glucuronic với phenol và carboxylic acid62PhenolBenzoic acidKẾT HỢP VỚI GLUTATHIONE(GLUTATHIONE CONJUGATION)Glutathinone là một tripeptide, có nhiều ở ganCó 3 nhóm amin, thiol và carboxyl có thể liên kết với nhiều chấtLà chất chống oxy hóa tế bào, bảo vệ tế bào khỏi các gốc tự do hay peroxide63GlutathionePhản ứng đặc biệt quan trọng của pha 2Có thể phản ứng hóa học hay xúc tác bởi enzymeXúc tác bởi enzyme glutathione transferaseCác chất bị liên kết: chất thơm, dị vòng, vòng ba, vòng no, vòng không no, chất béo không no, halogen và nhóm nitro.Chất chuyển hóa có thể loại thải qua mật hoặc chuyển hóa tiếp ở pha 364 ACETYLATION (thêm nhóm acetyl vào một chất)Sản phẩm chuyển hóa có thể ít tan trong nước hơnCơ chất là nhóm amino, sulphonamide, hydrazine và hydrazideXúc tác bởi enzyme acetyltransferase và acetyl Coenzyme A là yếu tố phụ65KẾT HỢP VỚI ACID AMINCác acid hữu cơ lạ có thể bị ngưng kết với với amino acidGlycine thường tham gia vào phản ứng nàyNhóm carboxylic acid phản ứng với Coenzyme A và sau đó với một acid aminEnzyme acylase xúc tác phản ứng này66 METHYLATIONCơ chất là –OH, amino và thiol (-SH)Xúc tác bởi enzyme methyltransferasePhản ứng này cũng có hướng làm giảm tính tan trong nướcPhản ứng này thường xảy ra với các chất dinh dưỡng trong cơ thể và có thể với chất lạTham gia chuyển hóa kim loại nặng67Vi sinh vật cũng có enzyme methyltransferase và chuyển hóa thủy ngânLàm thay đổi đặc tính lý hóa của thủy ngânTừ thủy ngân vô cơ tan trong nước thành thủy ngân hữu cơ tan trong chất béoThủy ngân vô cơ gây bệnh trên thậnThủy ngân hữu cơ gây bệnh trên hệ thống thần kinh68MINAMATA DISEASE700 ca ngộ độc70 người chếtPhát hiện từ năm 195669Methylmercury