Chương 2 Kháng nguyên (ANTIGEN) & hiện tượng trình diện kháng nguyên

1Kh¸ng nguyªn (ANTIGEN) & hiÖn t-îng tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn Chương 2 MIỄN DỊCH HỌC 2Kháng nguyên (Ag) là gì? Kháng nguyên (Antigen) là những chất có khả năng: • Kích thích được cơ thể tạo ra đáp ứng miễn dịch, tính sinh miễn dịch của kháng nguyên (KN). • Kết hợp với kháng thể tương ứng tạo nên tính đặc hiệu của kháng nguyên Các đặc tính của kháng nguyên • Tính lạ của kháng nguyên • Tính tự kháng nguyên • Tính sinh miễn dịch (dựa vào epitope quyết định kháng nguyên) • Gây miễn dịch và liều kháng nguyên • Khả năng đáp ứng của cơ thể “Tính sinh miễn dịch = Tính kháng nguyên + Khả năng đáp ứng của cơ thể nhận” - Karl Landsteiner (1868-1943) 3Kháng nguyên hoàn toàn & không hoàn toàn (hapten) • Hapten có tính đặc hiệu nhưng không có tính gây miễn dịch • Hapten nếu có gắn kết với protein thì phức hợp có thể sinh miễn dịch => kháng thể chống lại cả protein lẫn hapten 4F NO2 NO2 NH2 CH2 Protein NO2 NO2 NH CH2 Protein + 2,4-Dinitrofluorobenzen lµ kh¸ng nguyªn kh«ng hoµn chØnh hay cßn gäi lµ hapten 2,4- Dinitrophenyl- protein lµ kh¸ng nguyªn hoµn chØnh Epitope (Quyết định kháng nguyên): là các điểm trên những phân tử KN, nơi kết hợp đặc hiệu với kháng thể. Kháng nguyên đơn giá: chỉ chứa 1 loại quyết định KN.  Kháng nguyên đa giá: chứa nhiều loại quyết định KN.  Kháng nguyên chéo (kháng nguyên chung): những loại KN khác nhau có chứa 1 số loại quyết định KN giống nhau Kháng nguyên 5QuyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn - Trªn ph©n tö kh¸ng nguyªn cã nh÷ng vÞ trÝ víi cÊu tróc kh«ng gian riªng biÖt gọi lµ quyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn (Q§KN) - Mét ph©n tö kh¸ng nguyªn cã thÓ cã nhiÒu Q§KN kh¸c nhau =>gäi lµ §¦MD ®Æc hiÖu - Gi÷a c¸c ph©n tö kh¸ng nguyªn kh¸c nhau cã thÓ cã mét sè Q§KN gièng nhau, ®-îc gäi lµ Q§KN ph¶n øng chÐo. Chó thÝch: a, b, c lµ c¸c Q§KN trong ®ã a lµ Q§KN chÐo A, B, C lµ c¸c kh¸ng thÓ ®Æc hiÖu ( A ®Æc hiÖu víi a, B ®Æc hiÖu víi b, C ®Æc hiÖu víi c. A kh«ng thÓ kÕt hîp víi b hoÆc c ®-îc) a a b b b b A Ph©n tö KN 1 a a c c c c C Ph©n tö KN 2 A 6Các loại kháng nguyên Theo thành phần hóa học: KN protein, polysaccharide, lipid, peptide. Theo nguồn gốc: - KN đồng loài (các KN khác nhau của các cá thể trong cùng 1 loài, do sự khác biệt di truyền, Vd: KN nhóm máu ABO). - KN khác loài (KN chung cho mọi cá thể của nhiều loài hay nhiều chủng VSV, vd: albumin của người và thỏ) - Tự KN ( KN của cơ thể kích thích để tạo tự tạo kháng thể, gọi là hiện tượng tự miễn. Các loại kháng nguyên Siêu kháng nguyên: KN có khả năng kích thích ĐƯMD cực mạnh (vd điển hình là độc tố của tụ cầu gây ngộ độc thực phẩm). Siêu kháng nguyên hoạt hóa tế bào T không cần được chế biến bởi tế bào trình diện kháng nguyên (APC) như các KN bình thường. 7-Kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức: là những kháng nguyên kích thích trực tiếp vào tế bào lympho B tạo ra đáp ứng miễn dịch mà không cần có mặt của lympho T - Kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức: là những kháng nguyên cần có sự có mặt của lympho T (Th) mới kích thích trực tiếp vào tế bào lympho B tạo ra đáp ứng miễn dịch Các loại kháng nguyên Các loại kháng nguyên KN phụ thuộc tuyến ức (KN phụ thuộc T): là loại KN phải có sự hỗ trợ của tế bào T để kích thích tế bào B biệt hóa thành tế bào plasma sản xuất kháng thể  phần lớn KN thuộc loại này. Ngược lại là KN không phụ thuộc T: thường có bản chất polysaccharide (của phế cầu khuẩn típ III). Hapten: chất khối lượng phân tử thấp  trở thành chất sinh miễn dịch nếu gắn với chất mang phù hợp. 8Kháng nguyên của vi khuẩn Ngoại độc tố Kháng nguyên enzyme (enzyme độc): hyaluronidase, coagulase, hemolysin Kháng nguyên vách tế bào (kháng nguyên thân) – kháng nguyên O Kháng nguyên vỏ (kháng nguyên K) Kháng nguyên lông (kháng nguyên H) Kháng nguyên ABO 9Kh¸ng nguyªn cña nhãm m¸u ABO „ C¸c Q§KN khu tró t¹i phÇn polysaccharide cña mµng hång cÇu. „ C¸c Q§KN cña nhãm m¸u ABO ®Òu cÊu tróc dùa trªn gèc galactose. ChÊt nÒn cã tªn lµ chÊt H hay Q§KN H. Hång cÇu cña ®¹i ®a sè ng-êi ®Òu cã chÊt H. Hång cÇu nhãm O chØ cã Q§KN H Polysaccaride Galactose Fucose Q§KN H „ Khi Q§KN H g¾n thªm gèc N- acethyl- galactosamin th× xuÊt hiÖn Q§KN A. Hång cÇu nhãm A võa cã Q§KN H vµ cã thªm Q§KN A. Polysaccaride N- acethylgalactosamin Q§KN A 10 „ Khi Q§KN H g¾n thªm gèc galactose n÷a th× xuÊt hiÖn Q§KN B. Hång cÇu nhãm B võa cã Q§KN H vµ cã thªm Q§KN B. „ Hång cÇu nhãm AB võa cã Q§KN H võa cã Q§KN A lÉn Q§KN B. Polysaccaride Galactose Q§KN B Ghi nhí: Q§KN H, Q§KN A vµ Q§KN B chØ kh¸c nhau ë mét vi trÝ enzyme thÕ mµ c¸c Q§KN nµy ®· kÝch thÝch t¹o ra c¸c kh¸ng thÓ rÊt kh¸c nhau Q§KN BQ§KN AQ§KN H Fucozyl Transfe- rase N-acetylgalactozyl transferase Galactozyl transferase 11 Phức hợp tương thích mô chính -Major Histocompatibility Complex (MHC) - Ở người còn được gọi kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen, HLA) - Một nhóm gene mã hoá cho các protein trình diện kháng nguyên trên bề mặt tế bào của đa số động vật có xương sống. - Đóng vai trò quan trọng trong tổ chức miễn dịch của cơ thể cũng như những cơ chế giao tiếp giữa các tế bào HLA (Human Lymphocyte Antigen) Kh¸ng nguyªn ph¸t hiÖn lÇn ®Çu trªn tÕ bµo lymph« ng-êi n¨m 1958 (Dausset, Payne và van Rood) Cã vai trß quan träng trong ghÐp c¬ quan vµ trong nhiÒu c¬ chÕ miÔn dÞch kh¸c. Jean Dausset (1916-2009) 12 • HLA lµ mét lo¹i kh¸ng nguyªn cña tÕ bµo lymph«, tÕ bµo lymph« cßn nhiÒu lo¹i kh¸ng nguyªn kh¸c kh«ng ph¶i chØ cã mét m×nh HLA. • HLA cã hai loại: I vµ II Mçi loại cã nhiÒu nhãm kh¸ng nguyªn . Loại I cã Ýt nhÊt lµ 3 nhãm kh¸ng nguyªn: HLA-A, HLA-B, HLA-C. Loại II cã Ýt nhÊt lµ 3 (hoặc 4) nhãm kh¸ng nguyªn: HLA-DR (nhãm β), HLA- DQ, HLA-DP. B¶ng I a: Danh ph¸p c¸c kh¸ng nguyªn HLA (1996) C¸c kh¸ng nguyªn nµy ®-îc x¸c ®Þnh b»ng kü thuËt huyÕt thanh (lo¹i A, B, C, DR, DQ) hay tÕ bµo (lo¹i DP) A C DR DQ DP A1 B5 B49(21) Cw1 DR1 DQ1 DPw1 A2 B7 B50(21) Cw2 DR103 DQ2 DPw2 A203 B703 B51(5) Cw3 DR2 DQ3 DPw3 A210 B8 B5102 Cw4 DR3 DQ4 DPw4 A3 B12 B5103 Cw5 DR4 DQ5(1) DPw5 A9 B13 B52(5) Cw6 DR5 DQ6(1) DPw6 A10 B14 B53 Cw7 DR6 DQ7(3) A11 B15 B54(22) Cw8 DR7 DQ8(3) A19 B16 B55(22) Cw9(w3) DR8 DQ9(3) A23(9) B17 B56(22) Cw10(w3) DR9 A24(9) B18 B57(17) DR10 A2403 B21 B58(17) DR11(5) A25(10) B22 B59 DR12(5) A26(10) B27 B60(40) DR13(6) A28 B2708 B61(40) DR14(6) A29(19) B35 B62(15) DR1403 A30(19) B37 B63(15) DR1404 A31(19) B38(16) B64(14) DR15(2) A32(19) B39(16) B65(14) DR16(2) A33(19) B3901 B67 DR17(3) A34(10) B3902 B70 DR18(3) A36 B40 B71(70) A43 B4005 B72(70) DR51 A66(10) B41 B73 A68(28) B42 B75(15) DR52 A69(28) B44(12) B76(15) A74(19) B45(12) B77(15) DR53 A80 B46 B78 B47 B81 B48 Bw4 Bw6 B HLA líp I HLA líp II Ghi nhí: Sè kh¸ng nguyªn trong mçi nhãm sÏ thay ®æi tuú theo kh¶ n¨ng ph©n tÝch cña kü thuËt ph¸t hiÖn B»ng Kü thuËt g©y ®éc tÕ bµo: HLA-A: 25 KN kh¸c nhau HLA-B: 50 KN kh¸c nhau HLA-C: 9 KN kh¸c nhau HLA-DR: 20 KN kh¸c nhau 13 Phân loại MHC Peptide bám chặt trong rãnh đính peptide (peptide binding groove) của phân tử MHC MHC loại I đính các peptide ngắn khoảng 8-10 amino acid MHC loại II đính các nhóm peptide từ 13 amino acid trở lên. 14 CÊu tróc ph©n tö – Ph©n tö HLA loại I: C¸c quyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn chñ yÕu ®-îc ph©n bè trªn chuçi alpha. Chuçi beta ®ãng vai trß gi¸ ®ì cho chuçi alpha – Ph©n tö HLA loại II cã hai chuçi peptide: alpha vµ beta, nh-ng c¶ hai chuçi ®Òu lµ s¶n phÈm cña hÖ thèng gen m· ho¸ HLA. C¸c quyÕt đÞnh kh¸ng nguyªn ®-îc ph©n bè trªn c¶ hai chuçi. (Major Histocompatibility Complex = MHC). 15 Di truyÒn cña HLA: C¸c gen m· ho¸ HLA ®-îc ®Þnh vÞ trªn nhiÔm s¾c thÓ số 6 Haplotyp lµ phøc hîp c¸c gen m· ho¸ HLA ®Þnh vÞ trªn cïng mét nhiÔm s¾c thÓ. Cã 2 haplotyp HLA. C¸c gen trong mét haplotyp th-êng liªn kÕt khi di truyÒn tõ c¬ thÓ bè hoÆc mÑ sang con. DP DQ DR Líp III B C A DP DQ DR Líp III B C A 16 17 Biểu hiện của các allele MHC là đồng trội Trong vÝ dô nµy chØ lÊy 3 nhãm kh¸ng nguyªn ®Ó diÔn gi¶i. Con1 vµ Con 4: trïng 2 haplotyp. , , , ,: trïng 1 haplotyp Con 1 vµ Con 3: kh«ng trïng haplotyp nµo. Bè MÑ A1 B8 Dr3 A3 B7 Dr2 A1 B8 Dr3 A1 B8 Dr3 A1 B8 Dr3 A29 B12 Dr7 A10 B38 Dr5 A29 B12 Dr7 A29 B12 Dr7 A29 B12 Dr7A10 B38 Dr5 A10 B38 Dr5 A3 B7 Dr2 A3 B7 Dr2 Con 1 Con2 Con3 Con4 Con5 18 2. HIỆN TƯỢNG TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN • Là hiÖn t-îng xö lý, ph©n tÝch c¸c th«ng tin vÒ quyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn vµ giíi thiÖu c¸c th«ng tin nµy cho c¸c tÕ bµo lymph«. Cã hai lo¹i tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn: ‟ Kh¸ng nguyªn ngo¹i lai: c¸c gen m· ho¸ c¸c kh«ng n»m trong hoÆc kh«ng cµi kh¸ng nguyªn nµy vµo bé gen cña tÕ bµo c¬ thÓ. ‟ Kh¸ng nguyªn néi t¹i: cã gen m· ho¸ ®· n»m trong hoÆc ®· cµi vµo bé gen cña tÕ bµo c¬ thÓ (kh¸ng nguyªn virus hoÆc kh¸ng nguyªn ung th-). 19 Tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn ngo¹i lai + C¸c tÕ bµo tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn (Antigen presenting cell : APC) + Khả năng trình diện một số đại thực bào là APC + TÕ bµo néi m« (cßn ph¶i chøng minh) + Cã kh¶ n¨ng thùc bµo (tham khảo) + Trªn bÒ mÆt tÕ bµo cã nhiÒu ph©n tö HLA líp II (HLA-DR, HLA- DP, HLA-DQ ) „ TÕ bµo APC b¸m vµ nuèt kh¸ng nguyªn : gièng nh- giai ®o¹n b¸m vµ nuèt cña hiÖn t-îng thùc bµo. „ TÕ bµo APC xö lý vµ ph©n tÝch kh¸ng nguyªn ®Ó biÓu lé ra c¸c quyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn „ Giíi thiÖu c¸c quyÕt ®Þnh kh¸ng nguyªn lªn bÒ mÆt tÕ bµo APC: cÇn cã sù tham gia cña c¸c ph©n tö HLA líp II. „ C¸c Q§KN ®-îc gắn với phân tử HLA loại II trong bào tương, trªn bÒ mÆt tÕ bµo APC. Ph©n tö HLA líp II ®ãng vai trß dẫn dắt và ®iÓm tùa ®Ó c¸c QĐKN C¸c b-íc tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn ngo¹i lai 20 Câu hỏi (10’) • Trình bày vai trò của MHC (Major Histocompatibility Complex)? MHC tham gia vào hết các quá trình nhận diện miễn dịch • Có mấy loại MHC ở người và đặc điểm của từng loại? Vị trí phân bố của mỗi loại trong tế bào miễn dịch? HLA I, II, III • Các loại tế bào chính đóng vai trò trong hệ thống miễn dịch? Tc, Th, B, tế bào giết tự nhiên (NK) Qu¸ tr×nh giíi thiÖu (tr×nh diÖn) kh¸ng nguyªn bëi MHC loại I 21 • Quá trình trình diện kháng nguyên được truyền đạt qua các tế bào Th và Tc,s bằng tế bào gì? • Có bao nhiêu loại tế bào thực hiện việc trình diện kháng nguyên để sinh ra các đáp ứng kháng nguyên phù hợp? 22 T CD cells • CD = Cluster of differentiation hay Cells of Differentiation (Nhóm tế bào biệt hóa) • Nằm phân bố trên các nhóm gen tế bào T bổ trợ các tiểu phân tử MHC I và II • Hỗ trợ việc gắn kết tế bào T với với MHC đặc hiệu C¸c tÕ bµo T CD4+” regulator” (trung hßa) ®Õn nhËn d¹ng ph¶i cã 2 thô thÓ: + Thô thÓ nhËn d¹ng HLA líp II, CD4. + Sau khi nhËn d¹ng xong tÕ bµo T CD4+ “regulator” sÏ trë thµnh tÕ bµo Th tiÕt ra c¸c cytokine kh¸c nhau ®Ó ®iÒu hßa c¸c §¦MD. T CD4 CD4 CD3 HLAII Q§KN KN Hép ®en Thô thÓ giµnh cho Q§KN APC NhËn d¹ng 23 24 Con đường của quá trình sản sinh và trình diện kháng nguyên bởi tế bào hình tua, sao (Dendritic cells) „ ChØ tÕ bµo nµo cã HLA líp I th× míi tr×nh diÖn ®-îc Q§KN cña virus hoÆc ung th- vµ míi ®-îc tÕ bµo TCD8 “effector” nhËn d¹ng =>bÞ giÕt bëi tÕ bµo NK. „ Các QĐKN được gắn với phân tử HLA lớp I trong bào tương phức hợp này được ph« bµy trªn bÒ mÆt tÕ bµo 25 Tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn néi t¹i HiÖn t-îng nµy x¶y ra ®èi víi nhiÒu lo¹i tÕ bµo trong c¬ thÓ khi chóng bÞ nhiÔm virus hoÆc ung th- ho¸. C¸c gen m· ho¸ c¸c protein kh¸ng nguyªn ®· n»m trong bé gen cña tÕ bµo. C¸c b-íc tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn C¸c protein do c¸c gen m· ho¸ ®-îc tÕ bµo s¶n xuÊt ra có các QĐKN đặc hiệu Sự vắng mặt của quá trình trình diện kháng nguyên (tín hiệu 1) hoặc đồng kích thích (tín hiệu 2) gây ra hiện tượng không kích hoạt được tế bào T hoặc gây ra sự sản sinh kháng thể kém 26 Các phản ứng của tế bào T CD8+ phải có sự giúp đỡ của T CD4+ Tế bào T CD8+ nguyên vẹn (naïve) đòi hỏi những hoạt động đồng hoạt hóa kích thích nhiều hơn các tế bào T CD4+ nguyên vẹn. Hoạt động đồng hỗ trợ kích thích từ các tế bào tua trưởng thành (mature DC cells) và sản phẩm IL-2 có thể kích hoạt tế bào T CD8+ trực tiếp NHƯNG việc kích hoạt T CD8+ bởi tế bào tua đòi hỏi sự giúp đỡ của T CD4+ „ C¸c tÕ bµo T CD8+ “effector” (t¸c ®éng) ®Õn nhËn d¹ng ph¶i cã 2 thô thÓ CD8 và CD3 „ NÕu thiÕu mét trong hai thô thÓ trªn th× tÕ bµo TCD8 kh«ng nhËn d¹ng ®-îc Q§KN „ C¬ chÕ nµy gäi lµ c¬ chÕ “nhËn d¹ng kÐp” 27 TÕ bµo ch-a nhiÔm virut HLA líp I TÕ bµo nhiÔm virut TÕ bµo T cã CD8 HLA líp I Q§KN virus CD8 CD3 Thô thÓ giµnh cho Q§KN Q§KN Virut NhËn d¹ng 28 29 Tóm tắt: Qu¸ tr×nh nhËn d¹ng c¸c Q§KN ngo¹i lai sÏ ho¹t ho¸ c¸c tÕ bµo TCD4 khiÕn chóng tiÕt ra c¸c CYTOKIN ®Ó ®iÒu hoµ (khuÕch ®¹i hoÆc øc chÕ) c¸c ®¸p øng miÔn dÞch => cã kh¶ n¨ng t¸c ®éng lªn ®¹i thùc bµo vµ BC trung tÝnh lµm t¨ng kh¶ n¨ng giÕt tÕ bµo ®Ých. Qu¸ tr×nh nhËn d¹ng c¸c kh¸ng nguyªn néi t¹i bëi tÕ bµo TCD8 sÏ lµm cho tÕ bµo Tc trë thµnh ho¹t ho¸ cã kh¶ n¨ng tấn công c¸c tÕ bµo ®Ých.