Hóa học hợp chất thiên nhiên: ALKALOID

NHÓM SV: NGUYỄN THỊ VÂN ANH NGÔ THỊ ĐIỂM TRẦN DUY KHANG DƯƠNG NGỌC PHÚC NGUYỄN VĂN ĐẠT NGUYỄN THÀNH DIỆP GVHD: NGUYỄN VĂN HÙNG NỘI DUNG CHI TIẾT 1. Khái niệm alkaloid 3. Phân loại alkaloid 4. Tính chất của alkaloid 5. Chiết xuất và phân tách 7. Một số hợp chất alkaloid tiêu biểu 6. Thuốc thử alkaloid 2. Nguồn của alkaloid 1.Khái niệm về alkaloid Alkaloid là những hợp chất hữu cơ có chứa dị vòng nitơ, có tính bazơ. Thường gặp ở trong nhiều loài thực vật và đôi khi còn tìm thấy trong một vài loài động vật. Đặc biệt, alkaloid có hoạt tính sinh lý rất cao đối với cơ thể con người và động vật, nhất là đối với hệ thần kinh. Với một lượng nhỏ có alkaloid là chất độc gây chết người nhưng lại có khi nó là thần dược trị bệnh đặc hiệu. 2. Nguồn của alkaloid Alkaloid là hợp chất có chứa nitơ nguồn gốc thực vật. Được sử dụng rộng rãi để bào chế thuốc (cafein, cocain, ephedrin...). Hàm lượng Alkaloid có thể đạt tới 10% trong các loại rau quả thông dụng như khoai tây, chè, cà phê. Khoai tây sản sinh nhiều loại Alkaloid, trong đó nguy hiểm nhất là solamin và chaconin. Dưới tác động của nấm mốc, vi khuẩn, ánh sáng... các chất Alkaloid được hình thành và tích tụ trong củ khoai. Mầm khoai tây là nơi chứa nhiều nhất loại độc chất này (gấp 100 lần củ). Trong chè, cà phê và cacao có chứa hợp chất methylxathin, được xếp vào họ Alkaloid, gồm théophylin, caffein và théobromin. Những chất này đều là các chất kích thích hệ thần kinh trung ương và ảnh hưởng đến trí nhớ. Vỏ khoai tây cũng chứa hàm lượng Alkaloid nhiều gấp 20 lần so với củ. hãy cẩn thận với những củ khoai tây có vỏ xanh; chất diệp lục này được hình thành do ánh sáng mạnh chiếu vào, đi kèm là các loại Alkaloid độc hại. Với người bình thường, một tách cà phê hay một thanh chocolate cũng đủ làm mất cân bằng axdrelanin, nonaxdrenalin và remin (những hormone tuyến thượng thận tiết ra để điều tiết nhịp tim, huyết áp...). Phytat là các loại muối của calci phytic, thường kết hợp calci trong thức ăn bài tiết ra ngoài cơ thể. Chất phytat có trong lúa mì, gạo, đậu tương rút dần calci trong cơ thể người ăn. Chè, cà phê, ca cao chứa nhiều hợp chất methylxathin dễ ảnh hưởng đến trí nhớ. Hàm lượng phytat trong ngũ cốc khoảng từ 2-5gr/kg. Khi cơ thể người nhận 1g phytat thì nó lập tức mất đi 1g canxi. Điều này rất bất lợi cho sức khoẻ, đặc biệt là trẻ em và phụ nữ có thai. Một liều 5g acid oxalic có thể gây tử vong cho một người lớn nặng 70kg. Ngoài phytat, trong một số loại rau quả còn chứa nhiều axit oxalic- cũng là một chất chống canxi. Loại acid này thường có ở khế, me... Nguy hại hơn, loại acid này còn tác dụng với canxi, tạo thành oxalat không tan- một nguyên nhân gây bệnh sỏi thận. Lá, hoa, quả và rễ cây vòi voi có chứa axit Xyanhydric. Năm 1969 J.M.Goweley và cộng sự đã phát hiện một số alkaloid có nhân pyrolizidinn và lasiocarpine có độc tính cao đối với gan và gây huỷ hoại tổ chức gan đau bụng, ỉa chảy, xuất huyết lan tỏ và có thể gây ung thư. Một số alkaloid gọi là indixin. 3. Phân loại alkaloid Các alkaloid thông thường được phân loại theo đặc trưng phân tử chung của chúng, dựa trên kiểu trao đổi chất được sử dụng để tạo ra phân tử. Khi không biết nhiều về tổng hợp sinh học của các alkaloid, thì chúng được gộp nhóm theo tên gọi của các hợp chất đã biết @ Ví dụ: do các cấu trúc phân tử xuất hiện trong sản phẩm cuối cùng; nên các alkaloid thuốc phiện đôi khi còn gọi là các "phenanthren"), hay theo nhóm động/thực vật mà từ đó người ta chiết xuất ra các alkaloid Khi người ta biết nhiều hơn về một alkaloid cụ thể nào đó, thì việc gộp nhóm được thay đổi để phản ánh các kiến thức mới, thông thường lấy theo tên gọi của amin quan trọng về mặt sinh học và nổi bật nhất trong tiến trình tổng hợp. Các nhóm alkaloid hiện nay bao gồm: @ Nhóm pyridin: piperin, coniin, trigonellin, arecaidin, guvacin, pilocarpin, cytisin, nicotin, spartein, pelletierin. @Nhóm pyrrolidin: hygrin, cuscohygrin, nicotin @Nhóm tropan: atropin, cocain, ecgonin, scopolamin . @Nhóm isoquinolin: Các alkaloid gốc thuốc phiện như : morphin, codein, thebain, papaverin, narcotin, sanguinarin, narcein, hydrastin, berberin. @ Nhóm quinolin: quinin, quinidin, dihydroquinin, dihydroquinidin, strychnin, brucin, veratrin, cevadin. @Nhóm phenethylamin: mescalin, ephedrin, dopamin, amphetamin. @Nhóm indol: * Các tryptamin: DMT, N-metyltryptamin, psilocybin, serotonin. * Các ergolin: Các ancaloit từ ngũ cốc/cỏ như ergin, ergotamin, axít lysergic v.v * Các beta-cacbolin: harmin, harmalin, yohimbin, reserpin, emetin. * Các alkaloid từ chi Ba gạc (Rauwolfia): reserpin. @ Nhóm purin: * Các xanthin: caffein, theobromin, theophyllin. * Các alkaloid aconit: aconitin *Các steroit: solanin, samandari (các hợp chất amoni bậc bốn): muscarin, cholin, neurin. @ Nhóm terpenoit: @Các alkaloid từ dừa cạn (chi Vinca) và các họ hàng của nó * Vinblastin, vincristin. Chúng là các chất chống ung thư và liên kết các nhị trùng (dime) tubulin tự do, vì thế phá vỡ cân bằng giữa trùng hợp (polyme hóa) và phản trùng hợp vi quản, tạo ra sự kìm hãm các tế bào trong pha giữa của quá trình phân bào. 4. Tính chất của các alkaloid a/ Tính chất vật lý:  Phân tử lượng: khoảng 100-900 Các alkaloid không chứa các nguyên tử ôxy trong cấu trúc thông thường là chất lỏng ở điều kiện nhiệt độ phòng (ví dụ nicotin, spartein, coniin) Các alkaloid với các nguyên tử ôxy trong cấu trúc nói chung là các chất rắn kết tinh ở điều kiện nhiệt độ phòng (ví dụ: berberin) Hầu hết alkaloid base gần như không tan trong nước nhưng tan trong các dung môi hữu cơ như CHCl3, eter, các alcol dây carbon ngắn. Một số alkaloid do có thêm nhóm phân cực như –OH, nên tan được một phần trong nước hoặc trong kiềm ( Morphin, Cephalin). Ngược lại với base, các muối alkaloid nói chung tan được trong nước và alcol, hầu như không tan trong dung môi hữu cơ. Có một số ngoại lệ như Ephedrin, Colchixin, Ecgovonin các base của chúng tan được trong nước, đồng thời cũng khá tan trong dung môi hữu cơ, còn các muối của chúng thì ngược lại. Alkaloid có N bậc 4 và N- oxid khác tan trong nước và trong kiềm, rất ít tan trong dung môi hữu cơ. Các muối của chúng có độ tan khác nhau tùy thuộc vào gốc acid tạo ra chúng. 4. Tính chất của các alkaloid b/ Tính chất hóa học: Alkaloid là các base yếu, do sự có mặt của nguyên tử . Tính kiềm phụ thuộc vào khả năng sẵn có của các cặp điện tử đơn độc trên nguyên tử nitơ & và kiểu khác (dị) vòng cùng các phần thay thế. Đa số làm xanh giấy quỳ tím. Với acid thường tạo muối tan trong nước và kết tinh. Tính base giảm dần theo thứ tự muối amoni bậc 4, amin bậc 1, amin bậc 2, amin bậc 3. Muối của alkaloid rất bền, nhưng chúng bị phân hủy bởi tia sáng mặt trời hoặc tia tử ngoại. Phần đông alkaloid có vị đắng và có tính triền quang. Chúng tạo tủa với các dung dịch acid phosphotungstic, phosphomolipdic, picric… Ngoài tính base, các alkaloid có phản ứng tương tự nhau như đối với một thuốc thử, gọi tên chung là các thuốc thử alkaloid. 5. Chiết xuất và phân tách: a/ Chiết xuất: Có 2 cách loại tạp Sau đó tiến hành chiết alkaloid bằng một trong 2 cách cơ bản sau,tùy theo lý tính alkaloid dễ bay hơi hay alkaloid ổn định. Ngâm bột dược liệu với dung môi phân cực kém như eter dầu, eter trong vòng vài giờ đến 1 ngày(trích nguội). Chiết liên tục với eter dầu bằng cách đun hoàn lưu, bột loại tạp xong để khô tự nhiên(trích nóng).  Trường hợp alkaloid dễ bay hơi: Có trong cây ở trạng thái muối. Cây được phơi khô và nghiền nát thành bột, cho chất kiềm phóng thích alkaloid. Chất kiềm thường dùng là vôi, NH4OH, NaOH. Sau đó chưng cất lôi cuốn hơi nước để thu dược alkaloid.  Trường hợp alkaloid của base ổn định: Dùng 2 phương pháp : * Nấu cây với nước acid, alcol acid hóa bằng acid mạnh. Trong điều kiện này alkaloid được chuyển sang dạng muối hòa tan trong nước hoặc trong alcol loảng. Việc chọn dung môi phải chọn phù hợp với tính phân cực của alkaloid là trung bình hay yếu để alkaloid tan tốt vào pha đó.  Trường hợp alkaloid của base ổn định: Dùng 2 phương pháp : * Chế hóa bột cây khô bởi base mạnh để phóng thích alkaloid .Dùng NaOH, NH4OH, vôi, MgOH,Na2CO3. Làm khô dịch chiết ở áp suất thấp, chiết bằng dung môi thích hợp để hòa tan alkaloid tự do.  Một số đặc tính cần chú ý trong quá trình chiết: * Trong cây alkaloid tồn tại dưới dạng muối của các acid hữu cơ. * Nhưng một số kết hợp với tanin, vì vậy đối với nguyên liệu có nhiều tanin thì nên dùng dung môi có độ phân cực mạnh hơn. * Hoặc chiết nóng để tách alkaloid ra khỏi tanin và hòa tan vào dung môi.  Một số đặc tính cần chú ý trong quá trình chiết: * Một số alkaloid là ester như Atropin, Cocain, Heliotrin, có thể bị thủy phân trong quá trình chiết xuất nên cần hạn chế sử dụng ở nhiệt độ cao. * Ngược lại một số alkaloid tồn tại dưới dạng glycocid như Solamaegin,solasonin,để chiết các alkaloid này cần có giai đoạn thủy phân * Nhìn chung alkaloid là những chất tương đối bền, nhưng một số ít chất thuộc dẫn xuất indol rất dể bị phân hủy do ánh sáng hoặc tác nhân oxy hóa khử Nhìn chung:  Phân ly alkaloid ở trạng thái tinh khiết là một vấn để khó khăn luôn luôn trong quá trình chiết người ta thu được alkaloid.  Đầu tiên phải tinh chế alkaloid bằng cách khử hết tanin, resin, amino acid làm dơ chúng.  Kế đó, phân ly alkaloid bằng cách hòa tan trong dung môi thích hợp hoặc tạo kết tinh,tạo tủa phân đoạn.  Cuối cùng , đối với các phân đoaạn 3,4 chất thì sử dụng sắc khí cột kết hợp sắc kí lớp mỏng, hoặc sắc khí trao đổi ion,…để tách riêng chúng ra . 5. Chiết xuất và phân tách: b/ Phân tách: * Để phân tách alkaloid phải qua quy trình sau:  Lọc lấy dung dịch muối,kiềm hóa để lấy ancaloit hoàn toàn khỏi muối.  Nghiền nhỏ nguyên liệu thành bột rồi ngâm với dung dịch HCl1%(hoặc băng dung dịch xôđa)để chuyển hóa hoàn toàn ancaloit thành muối clohidrat dễ tan. Cất cuốn hơi nước hoặc chiết bằng dung môi hữu cơ như clorofom,benzen Xác định cấu trúc các alkaloid thử hoạt tinh sinh học,đem sản phẩm thử nghiệm,ứng dung. Chạy sắc ký hoặc sắc ký bản mỏng điều chế...phân lập riêng từng alkaloid. *Sản phẩm thu được thường là hỗn hợp nhiều alkaloid, hiện nay người ta thường dùng các phương pháp sắc kí khác nhau (sắc kí cột, sắc kí bản mỏng, . . .) để tách riêng các alkcaloid ra khỏi hỗn hợp. 6. Thuốc thử alkaloid Có 2 loại: * Loại thứ nhất :cho kết tủa rất ít tan,có độ nhạy lớn, dùng để tìm alkaloid ở dạng vết. . Dung dịch HgCl2 . Thuốc thử iodur . Dung dịch vài acid có trọng lượng phân tử cao * Loại thứ hai: . Dung dịch acid picric bão hòa trong nước . Dung dịch acid stibic bão hòa trong nước . Dung dịch acid picrolonic bão hòa trong nước 7. Một số hợp chất alkaloid tiêu biểu 1.Nicotin: Cấu tạo:  Nó ở trong cây thuốc lá dưới dạng muối kết hợp với axit limonic. Trong lá cây thuốc lá hàm lượng nicotin khoảng 10 - 16% ở thuốc lá và 16% ở thuốc lào. Nicotin là chất lỏng như dầu, không màu, sôi ở 247 độ C, nó nâu lại nhanh chóng trong không khí do bị oxy hóa, nó dễ bay hơi có mùi thuốc lá, dễ tan trong ước, dung dịch có tính bazơ mạnh. Nicotin là một alkaloid rất độc, chỉ có vài mg cũng gây nhức đầu, ói mửa, với lượng lớn hơn nó kìm hãm hoạt động của hệ thần kinh, làm ngưng hô hấp, tê liệt hoạt động của tim, do đó không nên hút thuốc lá. Nicotin qua phổi rồi vào máu, có tác dụng làm dày thành động mạch, gây hẹp động mạch, hẹp mạch vành, dẫn tới hẹp van tim. Mặt khác nicotin còn làm đông máu trong mạch máu, dẫn tới nhồi máu cơ tim cấp và có thể dẫn tới tử vong. Hàm lượng nicotin trong máu càng nhiều thì sự kích thích nhịp đập của tim càng nhanh nên dễ dàng gây nên bệnh tăng huyết áp. Nicotin là một chất dễ gây nghiện, khi hút thuốc lá thì một lượng nicotin đã vào máu, nếu thiếu nó sẽ gây khó chịu, gây thèm muốn hút thuốc lá. Sơ đồ tổng hợp nicotin từ ornicothin: 2/cocain: Cấu tạo: Cocain là alkaloid có trong lá cây coca mọc ở Nam Mỹ. Cocain là chất kết tinh có tinh thể hình lăng trụ, có nhiệt độ nóng chảy là 98 độ C, khó tan trong nước, dễ tan trong rượu và ete.  Cocain là thuốc tê từng phần rất mạnh, là thuốc gây mê mạnh, song là thuốc độc gây mệt nhọc, suy nhược cơ thể, trong một số trường hợp thì có thể thay cocain bằng novocain. 3/ Morphin: Cấu tạo: Morphin là một chất kết tinh có nhiệt độ nóng chảy là 230 độ C (đồng thời phân huỷ), ít tan trong nước, kết tinh ngậm một phân tử nước, tan trong kiềm vì có nhóm phenol, morphin vừa có tính bazơ, vừa có tính axit yếu (lưỡng tính). Là thứ thuốc rất có giá trị trong y học: làm giảm đau, thuốc ngủ. Morphin dễ gây nghiện, nếu lạm dụng thì đó là chất ma túy cực kỳ nguy hiểm. Giá trị quý giá của morphin là tác dụng giảm đau theo kiểu tiêu cảm giác đau, tác dụng lên trung tâm xác định của bán cầu não: sự tác động lên trung tâm này là cực kỳ quý báu vì với liều lượng nhỏ làm giảm đau mà không làm xáo trộn ý thức. Ngay những liều lượng rất nhỏ cũng được tác dụng đến trung tâm thở, tần số thở bị giảm xuống, sự hạ thấp của nhịp thở tức khắc được tăng lên cho đến khi phá bỏ các cơn ho tức khắc. Nếu lượng morphin lớn sẽ có hại, làm người chết do tình trạng tê liệt trung tâm thở. Chứng nghiện ở codein là ít hơn, ở đây lợi thế cho nó trong liệu pháp được đưa ra. Tác dụng giảm đau và tính yên rõ ràng là ít hơn nhiều so với morphin. Codein có thể tác dụng kích thích (tính bổ dưỡng) của các dược liệu khác được tăng lên. Cũng như tác dụng chữa ho của codein yếu hơn morphin nhiều nhưng nó có nhiều cái tốt hơn nhờ tính chất không bị quen dần và không bị nghiện. Morphin được axetyl hóa với anhydrit axetic tạo thành heroin. Các công thức cấu tạo của các hợp chất isoquinolin: 4/ Quinin : Cấu tạo: Cùng với nhiều alkaloid khác có chứa trong vỏ cây quinquina thường mọc ở vùng nhiệt đới . Quinin là chất rắn, tnc 1770C . Nó có thể kết tinh với ba phân tử nước và có tnc 570C, dễ tan trong etanol và ete. Các dung dịch quinin có tính bazơ và có vị đắng. Quinin được dùng trong y học dưới dạng muối clohiđrat hoặc sunfat. Nó là một loại thuốc tốt chống bệnh sốt rét và hạ sốt. Với liều lượng lớn, quinin là chất độc. 5/ Nhóm phenethylamin Ephedrin: Ðiều trị triệu chứng sung huyết mũi, thường đi kèm với cảm lạnh, viêm mũi dị ứng, viêm mũi, viêm xoang. Ðề phòng hay điều trị hạ huyết áp trong gây tê tủy sống 6/ Indol Cấu tạo: Tinh thể hình lá không màu Tan trong nước, etanol, ete và dung dịch amoniac; bay hơi cùng với hơi nước; mùi khó chịu. 7/aconitin (nhóm terpenoit) Cấu tạo: Aconitin là một ancaloit cực độc có nguồn gốc từ các loài ô đầu Nó là một chất độc thần kinh có khả năng mở các kênh ion Na+ nhạy cảm TTX ở tim và các cơ quan khác, và nó được sử dụng để tạo ra các mô hình loạn nhịp tim. Aconitin có công thức hóa học C34H47NO11, và dễ hòa tan trong cloroform hay benzen Aconitin có thể bị thủy phân thành benzoylaconin và aconin. 8/ Nhóm Purin Caffein Caffein, còn được gọi là trimethylxanthine Là một xanthine alkaloid có thể tìm thấy được trong các loại hạt cà phê, trong chè, hạt cola, quả guarana và (một lượng nhỏ) trong hạt ca cao.