Kiểm soát sự biểu hiện của gen

KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA GEN Gs. Bùi Tấn Anh - Phạm Thị Nga KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN GEN Ở VI KHUẨN  Kiểm soát âm tính                                 Sự kiểm soát dương tính                        KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA GEN Ở TẾ BÀO CHÂN HẠCH Tổ chức của nhiễm sắc thể ở nhóm chân hạch  Bằng chứng về việc kiểm soát sự phiên mã của gen                       Sự ghi dấu: cách duy trì hoạt động của gen                               Cơ chế của sự kiểm soát phiên mã                                           Sự kiểm soát sau phiên mã                                UNG THƯ                                                                              Ðặc điểm của tế bào ung thư Giả thuyết nhiều bước                    Gen gây ung thư (Oncogen)  Nguyên nhân môi trường của ung thư                                      CHƯƠNG V KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA GEN             Mỗi tế bào trong cơ thể của một sinh vật đa bào đều nhận trọn vẹn một bộ nhiễm sắc thể, một bản sao của ADN trong tế bào ban đầu mà từ đó sinh vật phát triển.  Các trình tự nucleotid của ADN nầy chứa đựng toàn bộ thông tin di truyền, đó chính là cơ sở của tiến hóa tế bào.  Dù cho mỗi tế bào trong cơ thể nhận được một bộ thông tin giống nhau nhưng tế bào nầy khác với các tế bào kia và mỗi tế bào hoạt động theo những phương thức hoàn toàn khác nhau.  Thật vậy, chỉ có một số gen trong bộ gen của tế bào là sản xuất protein và ở từng thời điểm chỉ có vài phần trăm  ADN nầy hoạt động.  Chúng ta đã thấy nhiều sự điều chỉnh nhỏ hóa học của tế bào bằng sự thay đổi trong hoạt động của các enzim, nhưng những điều chỉnh lớn đòi hỏi sự thay đổi biểu hiện của gen trong tế bào.             Trong chương này chúng ta sẽ khảo sát tính logic và cơ chế của sự kiểm soát gen, một quá trình mà ngày nay chúng ta đã biết có những chất hóa học liên kết trực tiếp hoặc gián tiếp với ADN hoặc mARN. I. KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN GEN Ở VI KHUẨN Trước đây các nhà nghiên cứu về sự biểu hiện của gen ở vi khuẩn đã đưa ra nhiều giả định về quá trình mà họ tìm hiểu.  Thứ nhất, chỉ những gen mà sản phẩm của chúng cần thiết ở thời điểm đó mới được biểu hiện.  Thứ hai, vì hầu hết các gen mã hóa cho một enzim mà enzim kiểm soát chỉ một bước trong quá trình sinh hóa, nên các gen mã hóa cho nhiều enzim trong cùng quá trình phải được kiểm soát thành một nhóm. Những giả định này đã được chứng minh là đúng trong nhiều trường hợp phiên mã ở vi khuẩn. Mô hình đầu tiên về sự kiểm soát gen được hình thành từ các nghiên cứu trên vi khuẩn đường ruột E. coli. 1.Sự kiểm soát âm tính a. Sự cảm ứng gen: mô hình của Jacob và Monod Trong một công trình nghiên cứu kéo dài  về sự tổng hợp protein ở E. coli, từ cuối những năm 1940, hai nhà sinh hóa người Pháp là François Jacob và Jacques Monod đã xây dựng một mô hình gen điều hòa trong tế bào vi khuẩn.  Họ tập trung vào (-galactosidaz là loại enzim xúc tác sự phân giải lactoz thành glucoz và galactoz. Lactoz không phải lúc nào cũng có sẵn cho E. coli.  Vì vậy gen qui định (-galactosidaz thường được phiên mã với một tỉ lệ rất thấp.  Jacob và Monod nhận thấy rằng  sự sản xuất thêm loại enzim tiêu hóa này thường được mở đầu bởi sự có mặt của một chất gọi là chất cảm ứng (inducer), trong trường hợp này là allolactoz, một dẫn xuất của lactoz, được sản xuất tự động trong tế bào khi có lactoz.  Như vậy (-galactosidaz là một enzim cảm ứng (inducible enzim).             Jacob và Monod đã chứng minh được sự tham gia của 4 gen trong việc sản xuất (- galactosidaz và 2 enzim khác tham gia vào sự phân giải lactoz: có 3 gen gọi là gen cấu trúc (structure gen), mỗi gen chuyên biệt cho trình tự acid amin của một loại enzim, và một gen điều hòa (regulator gen) kiểm soát hoạt động của các gen cấu trúc.  Họ giả định rằng gen điều hòa nằm ngoài các gen cấu trúc, điều khiển tổng hợp chất ức chế  (repressor) là một loại protein ngăn cản  sự phiên mã của các gen cấu trúc.             Jacob và Monod cũng khám phá ra rằng có một vùng đặc biệt của ADN, nằm giữa vùng khởi động (promotor) và các gen cấu trúc của (- galactosidaz xác định khi nào sự phiên mã của gen được tiến hành.  Họ gọi vùng đặc biệt này là vùng chỉ huy (operator) và tập hợp của vùng chỉ huy và ba gen cấu trúc được gọi là operon.  Khi chất ức chế gắn vào vùng chỉ huy, ARN polymeraz không bám được vào vùng khởi động của ADN và sự phiên mã bị ngừng lại (Hình 1 A).  Hình 1.  Một thí dụ về operon cảm ứng: Lac operon              Nếu có mặt chất cảm ứng, nó sẽ liên kết với chất ức chế gây ra một sự thay đổi hình thể của chất ức chế làm chúng không thể gắn vào vùng chỉ huy.  Nói cách khác, chất cảm ứng làm bất hoạt chất ức chế (Hình 1 B).  Lúc này khi được tự do liên kết với vùng khởi động, ARN polymeraz có thể mở đầu  sự phiên mã của các gen cấu trúc để tổng hợp mARN (Hình 1C).  Phân tử mARN có mang thông tin của cả ba gen cấu trúc, chúng bám vào các ribô thể trong tế bào chất, tại đây thông tin của chúng được giải mã và ba enzim cần thiết cho sự biến dưỡng lactoz được tổng hợp.  b. Sự ức chế gen Hình 2.  Operon ức chế Không phải tất cả các operon đều được điều hòa theo cách thức giống như lac operon (một loại operon cảm ứng), nghĩa là nó bất hoạt cho đến khi được bật lên bởi một chất cảm ứng.  Nhiều operon hoạt động liên tục trừ phi bị đóng lại bởi một chất đồng ức chế (corepressor).  Một thí dụ là operon mà 5 gen cấu trúc của nó mã hóa cho các enzim cần thiết để tổng hợp acid amin tryptophan.  Bình thường operon này hoạt động nhưng khi E. coli được nuôi cấy trong môi trường có tryptophan thì operon đóng lại.  Các enzim được mã hóa bởi các gen mà bình thường thì hoạt động nhưng có thể bị ức chế được gọi là enzim ức chế (repressible enzim).  Trong trường hợp này, protein ức chế được mã hóa bởi gen điều hòa sẽ không hoạt động lúc mới được tổng hợp.  Chỉ khi có một chất đồng ức chế gắn vào và hoạt hóa nó làm nó có thể gắn vào operon, do đó cản trở sự bám của ARN polymeraz (Hình 2).  Không giống các enzim cảm ứng chỉ được tổng hợp nếu operon của chúng được kích hoạt bởi một chất cảm ứng, các enzim ức chế được tổng hợp tự động trừ phi operon của chúng bị đóng bởi một chất đồng ức chế.  Trong sự tổng hợp tryptophan, chính tryptophan hoạt hóa protein ức chế, làm cho  nó có thể gắn vào vùng chỉ huy.             Một chất cảm ứng thường hoặc là cơ chất đầu tiên trong quá trình sinh hóa hoặc là một số chất có quan hệ mật thiết với cơ chất đó.  Ngược lại một chất đồng ức chế thường là sản phẩm cuối cùng của quá trình sinh hóa hoặc là một chất có quan hệ mật thiết với quá trình đó.  2.  Sự kiểm soát dương tính Cả hai trường hợp chúng ta vừa thảo luận là những thí dụ của sự kiểm soát âm tính:  một chất ức chế gắn vào vùng chỉ huy làm đóng sự phiên mã.  Trong một trường hợp thì sự kiểm soát do sự khử hoạt tính của chất ức chế bởi một chất cảm ứng và trong một trường hợp khác là do sự hoạt hóa nó bởi một chất đồng ức chế.  Sự kiểm soát âm tính dù loại này hoặc một loại kia là cách phổ biến nhất về sự điều hòa biểu hiện của gen ở nhóm sơ hạch.  Tuy nhiên, một vài hệ thống được điều hòa bởi sự kiểm soát dương tính: một protein kiểm soát gắn trực tiếp vào ADN để hoạt hóa operon.            Bây giờ chúng ta hãy xem hệ thống kiểm soát dương tính làm việc như thế nào? Chúng ta đã thấy rằng ARN polymeraz nhận biết và gắn vào trình tự của vùng khởi động kế cận vùng chỉ huy.  Vùng khởi động của nhiều gen thường có các trình tự nucleotid giống hệt nhau (trình tự phổ biến).  Các gen mà vùng khởi động có trình tự khác với trình tự phổ biến thường ít được phiên mã vì ARN polymeraz sẽ gắn vào chúng một cách lỏng lẽo.  Trong sự kiểm soát dương tính của những gen như vậy, một protein kiểm soát được gọi là yếu tố phiên mã (transcription factor-TF) gắn vào vùnghoạt hóa (activator) ở phía trước vùng khởi động củng cố trình tự của vùng nầy, giúp cho polymeraz gắn vào và làm cho sự phiên mã thuận lợi hơn.             Có 2 kiểu kiểm soát dương tính đã được biết:             Trong kiểu thứ nhất, một chất hóa học gắn vào TF, gây biến dạng và hoạt hóa TF, giúp nó có thể gắn vào ADN và làm thuận lợi cho sự phiên mã.  Thí dụ một TF thường gặp là CAP (catabolic gene activator protein: protein kích động gen biến dưỡng) của E.  coli.  Khi glucoz, một thức ăn được (ưa thích( của vi khuẩn (nghĩa là được biến dưỡng nhanh chóng và hiệu quả nhất), trở nên khan hiếm, một chất  liên lạc là AMP vòng được sản xuất.  AMP vòng gắn vào và hoạt hóa CAP, sự phiên mã của các operon biến dưỡng các chất dinh dưỡng tăng lên nhanh chóng (Hình 3).             Trong kiểu thứ hai, một protein kiểm soát bình thường thì hoạt động nhưng bị bất hoạt khi có một phân tử nhỏ gắn vào.  Khi bị bất hoạt, protein này không thể giúp ARN polymeraz gắn vào trình tự của vùng khởi động và vì vậy sự phiên mã bị giảm đến tối thiểu .  Thí dụ tín hiệu AMP vòng, thông qua CAP, hoạt hóa các operon của những gen tiêu hóa các chất dinh dưỡng, đồng thời làm bất hoạt protein TF.  Lúc này hệ thống biến dưỡng các nguồn thực phẩm được hoạt hóa và hệ thống biến dưỡng glucoz tạm thời bị ngưng hoạt động.  Hình 3.  Sự cảm ứng phiên mã bởi CAP  II. KIỂM SOÁT SỰ BIỂU HIỆN CỦA GEN Ở TẾ BÀO CHÂN HẠCH  1. Tổ chức của nhiễm sắc thể ở nhóm chân hạch a. Vai trò của các protein nhiễm sắc thể Như ta đã biết ở chương 6, nhiễm sắc thể bao gồm ADN và protein.  Protein của nhiễm sắc thể gồm hai loại: histon và phi histon.  Một số bằng chứng cho thấy histon thành phần chủ yếu của thể nhân có thể tham gia vào sự biểu hiện gen nhưng vai trò của chúng có vẻ thụ động : với lõi là thể nhân, sự phiên mã không thể tiến hành vì sự duỗi xoắn là cần thiết để ARN polymeraz gắn  vào ADN. Những bằng chứng gần đây nhất cho thấy rằng các protein phi histon giữ vai trò quan trọng hơn nhiều, như là các tác nhân chọn lọc trong sự điều hòa gen.  Một số protein  này được gắn trực tiếp vào ADN trong khi một số khác được liên kết với  lõi của thể nhân.  Chúng biểu hiện rất đa dạng vì vậy chúng có tính chuyên biệt cần thiết của các yếu tố kiểm soát.  Hơn nữa, các protein phi histon dường như tham gia rất ít trong cấu trúc của chất nhiễm sắc, nên có lẽ vai trò của chúng là điều hòa. Ít nhất một vài protein phi histon liên kết với những vùng kiểm soát chuyên biệt trong ADN làm nới lỏng các vòng (loop) của nhiễm sắc thể. b. ADN có trình tự lặp lại cao Tổ chức của nhiễm sắc thể ở tế bào chân hạch đã được phát hiện phần lớn nhờ vào kỹ thuật lai ADN (ADN hybridization).  Các kỹ thuật lai ADN đã cho thấy rằng lịch sử tiến hóa của nhiễm sắc thể nhóm sơ hạch và  ở nhóm chân hạch rất khác nhau.  Có lẽ sự tương phản rõ nhất là bộ gen (genome) của nhóm chân hạch có các trình tự không bao giờ phiên mã,  các trình tự này có nhiều bản sao. Chẳng hạn khoảng 10% của phần lớn  ADN trong tế bào chân hạch chứa các trình tự baz được tìm thấy không phải chỉ một mà là hàng ngàn lần trong bộ gen, nên được gọi là ADN có trình tự lặp lại cao.              Có ít nhất 4 loại ADN kiểu nầy.  Loại thứ nhất bao gồm các bản sao của loại trình tự ngắn nằm ở tâm động (centromere) và ở nhánh nhiễm sắc thể (chromosome arm), đặc biệt là ở đầu tận cùng (telomere) (Hình 4A).  Các ADN nầy không bao giờ phiên mã, chức năng của chúng là làm thuận lợi hơn các bước đặc biệt trong quá trình phân chia tế bào và duy trì sự bền vững của nhiễm sắc thể.             Loại thứ hai có các đơn vị lặp lại dài, nối tiếp nhau.  Những vùng này có mang gen mã hóa cho rARN nhỏ nhất là 5S ARN (Hình 4B).  Trong một công trình nghiên cứu ở các loài ếch, mỗi gen 5S được kết hợp với một vùng phi chức năng gọi là gen giả (pseudogene) và một đoạn đệm (spacer) rất dài.  Gen giả và đoạn đệm cũng không bao giờ được phiên mã (phần lớn các vùng này trên nhiễm sắc thể dường như không giữ nhiệm vụ gì).  Phần lớn tế bào chân hạch có khoảng 25.000 bản sao của trình tự này.             Loại thứ ba có các trình tự của vài ngàn baz và được tìm thấy hàng chục ngàn lần trong các nhiễm sắc thể của  tế bào chân hạch. Chức năng của chúng đến nay vẫn chưa rõ (Hình 4C).  Hình 4.  Tổ chức nhiễm sắc thể ở nhóm chân hạch              Loại thứ tư tương đối ngắn (300 cặp baz) rãi rác suốt bộ gen. Loài người có khoảng 500.000 bản sao của trình tự này, đó là một gen nhảy (transposon) được sinh sản và lan rộng, hầu như không thể kiểm soát ở một số giai đoạn trong quá trình tiến hóa, dường như không có chức năng. c. ADN có trình tự lặp lại trung bình Khoảng 20%  bộ gen của nhóm chân hạch có chứa ADN có trình tự lặp lại trung bình.  Mỗi trình tự này được tìm thấy hàng trăm lần và gồm 2 loại.  Loại thứ nhất là một trình tự lặp lại nối tiếp của một số gen; đặc biệt là các gen qui định 3 loại rARN được lặp lại nối tiếp theo thứ tự rARN 18S, rARN 6S, rARN 28S, một đoạn đệm dài, 18S, 6S, 28S, đoạn đệm dài ...  (Hình 4D ).  Vì mỗi ribô thể phải có một trong bốn loại rARN nên khi các ribô thể được cần đến, đoạn nhiễm sắc thể có trình tự nầy được sao chép lặp lại (không phụ thuộc vào các phần còn lại của nhiễm sắc thể) tạo ra một vùng polyten gồm 25-250 bản sao của vùng lặp lại.  Quá trình này dẫn đến kết quả là làm tăng tổng số 25.000 bản sao của mỗi gen trong  các tế bào hoạt động.  Ðoạn nhiễm sắc thể được sao chép lặp lại tạo thành một cấu trúc là hạch nhân.             Loại thứ hai lạ hơn, khác biệt rất lớn về kích thước và tần số giữa các loài.  Những trình tự này (khoảng 5.000 loại khác nhau) chỉ dài từ 300-3.000 baz, bằng 1/10 chiều dài của gen chức năng.  Mỗi loại nằm rãi rác trên nhiễm sắc thể giữa các gen chức năng ở  30-500 vị trí khác nhau ( Hình 4E ). d. ADN sao chép đơn Mặc dù 70% của một bộ gen nhóm chân hạch chứa các trình tự sao chép đơn (Hình 4F ),  phần lớn  ADN nầy không bao giờ được phiên mã; hầu hết là các gen giả.  Khi các nhà nghiên cứu tính toán số lượng các intron được cắt bỏ sau khi phiên mã, họ đặc biệt thấy rằng chỉ khoảng 1% của ADN ở nhóm chân hạch mã hóa cho mARN chức năng. 2. Bằng chứng về việc kiểm soát sự phiên mã của gen TOP a. Các kiểu hoạt động của nhiễm sắc thể ở nhóm chân hạch Những nghiên cứu tế bào học cho thấy cấu trúc bên trong của một nhiễm sắc thể không đồng nhất và sự khác biệt nầy phản ánh hoạt động của gen.  Thí dụ một số vùng của nhiễm sắc thể bắt màu rất nhạt với phẩm nhuộm kiềm, trong khi những vùng khác bắt màu đậm.  Những vùng không bắt màu được gọi là vùng đồng nhiễm sắc chất (euchromatin) và các vùng bắt màu là vùng dị nhiễm sắc chất (heterochromatin).  Trong vài năm qua, bản đồ nhiễm sắc thể đã cho thấy vùng đồng nhiễm sắc chất mang các gen hoạt động trong khi vùng dị nhiễm sắc chất không hoạt động. Lúc đầu một số nhà nghiên cứu nghĩ rằng các vùng dị nhiễm sắc chất không mang gen, chỉ giữ vai trò đơn giản là thành phần cấu trúc của nhiễm sắc thể.  Ðiều nầy có lẽ đúng đối với vùng dị nhiễm sắc chất có trình tự các baz lặp lại cao nằm chung quanh tâm động.  Nhưng phần lớn các vùng dị nhiễm sắc chất không thiếu gen, mà đơn giản là các gen (thường là một dãy nhiều gen) không hoạt động.  Thí dụ: nhiều vùng dị nhiễm sắc chất ở sinh vật trưởng thành là vùng đồng nhiễm sắc chất ở những giai đoạn đầu trong quá trình phát triển.             Ngay cả trong vùng đồng nhiễm sắc chất, chỉ vài gen cách xa nhau có thể hoạt động; còn sự tập hợp các gen gần nhau thành operon như ở vi khuẩn thì hiếm có ở nhóm chân hạch.  Thật vậy, trong nhiều trường hợp các enzim có chức năng tương tự được mã hóa bởi các gen cách xa nhau. Các gen qui định hai chuỗi polypetid của một protein (chẳng hạn như chuỗi ( và ( của hemoglobin) thường nằm trên các nhiễm sắc thể khác nhau.  b. Nhiễm sắc thể chổi đèn và các chỗ phình trên nhiễm sắc thể Ở  nhiều động vật có xương sống các tế bào trứng đang phát triển tổng hợp một lượng lớn mARN để sử dụng về sau và hoạt động nầy có thể quan sát được với một kính hiển vi tương phản pha.  Ðoạn nhiễm sắc thể có mang các gen được phiên mã lặp lại (các vùng đồng nhiễm sắc) tạo thành các vòng (loop) ở hai bên  trục chính của nhiễm sắc thể trong khi những vùng khác thắt chặc. nhiễm sắc thể với nhiều vòng được gọi là nhiễm sắc thể chổi đèn (lampbrush chromosome).             Các nhiễm sắc thể đa sợi (nhiễm sắc thể không lồ) ở tế bào tuyến nước bọt của ấu trùng ruồi (Diptera) được xem như là sự sắp xếp của các nhiễm sắc thể được sao chép và dính vào nhau.  Ðể tạo ra một nhiễm sắc thể đa sợi cần có khoảng 10 chu kỳ sao chép, tạo ra 1.024 bản sao của mỗi gen.  Kết quả là khả năng tổng hợp nhanh một lượng lớn ARN.  Khi các vùng trên nhiễm sắc thể nầy hoạt động, tất cả các phân tử ADN tương tự thành lập các vòng ở những vùng nầy, làm nhiễm sắc thể phình lên, có thể quan sát rõ dưới kính hiển vi.  Vị trí của các chỗ phình trên nhiễm sắc thể khác nhau tùy loại mô, tùy giai đoạn phát triển.  Tuy vậy ở mỗi thời điểm, các tế bào của cùng một mô có cùng một kiểu phình của nhiễm sắc thể.             Chỗ phình là vị trí của các gen hoạt động và là nơi tổng hợp ARN tích cực.  Như vậy, các chỗ phình cho thấy tác động của môi trường ngoài nhân tác động đến cách thức hoạt động của gen.  Thí dụ, nếu ecdyson (loại hormon gây ra sự lột xác ở côn trùng) được tiêm vào ấu trùng của ruồi, các nhiễm sắc thể sẽ nhanh chóng biến đổi kiểu phình của chúng, giống như kiểu tiêu biểu ở thời điểm lột xác của những cá thể bình thường không xử lý hormon.  Nếu việc xử lý bị ngừng, đặc điểm của các chỗ phình nầy biến mất.  Nếu được xử lý lại chúng sẽ tái xuất hiện.  Sự phình có thể bị ngăn cản hoàn toàn bằng cách xử lý với actinomycin (chất ức chế sự tổng hợp acid nhân).    3. Sự in dấu: cách duy trì hoạt động của gen Tế bào phân chia nhanh trong một cơ thể đang phát triển phải có cách để duy trì kiểu nới lỏng các vòng và hoạt động của gen tạo cho chúng hóa tính thích hợp với loại mô của chúng.  Có những bằng chứng chắc chắn rằng kiểu mẫu của đồng nhiễm sắc chất và dị nhiễm sắc chất có thể được truyền trực tiếp từ một tế bào mẹ  đến hai tế bào con bằng một quá trình gọi là sự in dấu (imprinting).  Một thành phần của hệ thống in dấu nầy ở động vật có xương sống là sự methyl hóa cytosin trong trình tự C-G ở những gen không hoạt động.  Sự methyl hóa có thể chuyển các kiểu hoạt động đến các tế bào con : vì chỉ có trình tự C-G có thể bị methyl hóa bởi enzim và vì C-G luôn luôn bắt cặp với G-C trên một sợi khác nên kiểu methyl hóa  tồn tại trên cả hai sợi của ADN:                                           m                                                              │                                     :    :    : A : T : C : G : T : C : A :    :    :                                     :    :    : T : A : G : C : A : G : T :    :    :                                                                  │                                                                        m              (Chữ m để chỉ cytosin đã bị methyl hóa bằng cách thêm vào một nhóm (CH3).  Sự sao chép tạo ra một cấu trúc lai ở những nơi ADN bố mẹ bị methyl hóa                                                                 m                                                                  │                                            :    :    : A : T :  C : G : T : C : A :    :    :    sợi bố mẹ                                         :    :    : T : A :  G : C : A : G : T :    :    :    sợi mới                                                                        │                                                                               m             Một loại enzim đặc biệt là methylaz tác dụng vào ADN có cytosin bị methyl hóa trong trình tự C-G và methyl hóa cytosin tương ứng trên sợi mới.  Như vậy, cách thức của sự methyl hóa (sự bất hoạt của gen) được truyền lại nguyên vẹn.  Tuy nhiên, nếu cả hai nhóm methyl tại một vị trí tình cờ bị mất, hoạt động của gen bị  biến đổi ở tế bào con.  Có bằng chứng chắc chắn rằng một số vấn đề có liên quan đến sự lão hóa là do sự methyl hóa mất dần theo thời gian và từ đó dẫn tới sự hoạt hóa của những gen không thích hợp trong tế bào.  Sự khử methyl hóa trong các giao tử có thể truyền kiểu hoạt hóa gen sai đến thế hệ con và ngày nay nhiều bệnh được xem là do các sai sót trong sự in dấu nầy.  4. Cơ chế của sự kiểm soát phiên mã TOP Sự nới lỏng các vòng của nhiễm sắc t