Nghiên cứu tế bào

Tế bào phải được sẵn sàng để ứng phó với các tín hiệu cần thiết trong môi trường của họ. Đây là những thường hóa chất trong dịch ngoại bào (ECF) từ:  xa các địa điểm trong một sinh vật đa bào - nội tiết báo hiệu bằng hormone ;  gần đó các tế bào - paracrine kích thích bởi cytokine ;  hoặc thậm chí tiết do mình (= autocrine kích thích). Họ cũng có thể đáp ứng với các phân tử trên bề mặt của các tế bào liền kề (ví dụ như sản xuất ức chế liên hệ ). Tín hiệu phân tử có thể gây ra: 1. một sự thay đổi ngay lập tức trong sự trao đổi chất của tế bào (ví dụ, tăng glycogenolysis khi một tế bào gan phát hiện adrenaline ); 2. một thay đổi tức thời trong các điện tích qua màng plasma (ví dụ, các nguồn tiềm năng hành động ); 3. một sự thay đổi trong biểu hiện gen - phiên mã - trong hạt nhân. (Những câu trả lời mất thời gian hơn.) Đây là thể loại thứ ba là chủ đề của trang này. Vì vậy, trang này xem xét một số các con đường chính mà sự xuất hiện của một tín hiệu hóa học ở một tế bào chuyển về một mô hình mới về biểu hiện gen. Hai loại phân tử tín hiệu ( steroid và oxit nitric ) khuếch tán vào trong tế bào, nơi chúng kết nội bộ thụ. Những người khác, ví dụ, protein, liên kết với thụ thể hiển thị ở bề mặt của tế bào. Đây là những protein xuyên màng có  phần ngoại bào có trang web liên kết cho các phân tử tín hiệu (các ligand );  phần nội bào kích hoạt protein trong tế bào mà theo những cách khác nhau cuối cùng điều chỉnh phiên mã gene trong hạt nhân. Steroid thụ Steroid là các phân tử nhỏ kỵ nước mà tự do có thể khuếch tán qua màng tế bào, qua bào tương, và vào trong nhân. Thụ Steroid thụ được homodimers của ngón tay kẽm protein nằm trong nhân tế bào (trừ các thụ thể glucocorticoid mà nằm trong bào tương cho đến khi nó liên kết phối tử của nó). Phối tử của họ cho đến khi tìm thấy chúng, một số steroid thụ trong liên kết hạt nhân với deacetylases histone (HDACs), giữ đàn áp biểu hiện gen ở những vùng nhiễm sắc thể. Phối tử Một số steroid điều hòa biểu hiện gen:  glucocorticoid (ví dụ, cortisol)  mineralocorticoids (ví dụ, aldosterone)  hormone giới tính như o estradiol o progesterone o testosterone  ecdysone Cơ chế  steroid Các liên kết với thụ thể của nó.  Các phức tạp o phát hành các HDACs và tuyển acetylases histone (nón) nhiễm sắc thể làm giảm áp; o liên kết với một trình tự ADN cụ thể - các steroid đáp ứng Element ( SRE ) - trong quảng bá của các gen nó sẽ bật. Liên kết để xem nổi của các thụ thể glucocorticoid ràng buộc với trình tự promoter của DNA. Nitric Oxide (NO) cảm thụ  NO khuếch tán qua màng tế bào một cách tự do.  Hiện có rất nhiều phân tử khác mà nó có thể tương tác, rằng đó là nhanh chóng tiêu thụ gần nơi nó được tổng hợp.  Vì vậy, NO hành vi trong một paracrine hoặc thậm chí autocrine thời trang - ảnh hưởng đến các tế bào chỉ gần điểm của mình về tổng hợp. Thụ Các chức năng báo hiệu bắt đầu với NO để thụ protein trong tế bào liên kết của nó. Các trang web liên kết có thể là:  một ion kim loại trong protein hay  một trong các nguyên tử của S (ví dụ, trên cysteine ). Cơ chế Trong cả hai trường hợp, ràng buộc gây ra một thay đổi allosteric trong protein đó, lần lượt, gây ra sự hình thành của một " sứ giả thứ hai "bên trong tế bào. Các mục tiêu protein phổ biến nhất cho KHÔNG có vẻ là guanylyl cyclase, các enzyme tạo ra các tin nhắn thứ hai vòng GMP ( cGMP ). Liên kết để thảo luận về các chức năng khác nhau mà phụ thuộc vào tín hiệu NO. G-Protein-Cùng Thụ (GPCRs) Thụ Đây là những protein xuyên màng có gió 7 lần trở lại và ra thông qua các màng huyết tương. Con người có hơn 800 GPCRs khác nhau.  ligand-binding trang web của họ là tiếp xúc bên ngoài bề mặt của tế bào.  trang web của họ kéo dài effector vào bào tương. Phối tử Một số các phối tử nhiều thay đổi biểu hiện gen của GPCRs ràng buộc:  protein và peptide kích thích tố như: o hormone tuyến giáp kích thích (TSH) o ACTH  Serotonin và GABA (có ảnh hưởng đến biểu hiện gen ngoài vai trò của họ như là dẫn truyền thần kinh ) Cơ chế  phối tử Các liên kết đến một trang web ở phần ngoại bào của các thụ quan.  Liên kết của phối tử để tiếp nhận các o kích hoạt một protein G kết hợp với thiết bị đầu cuối C-tế bào chất. Liên kết để thảo luận chi tiết của các protein G. o Điều này khởi sự sản xuất một "sứ giả thứ hai" . Việc phổ biến nhất trong số này là  cyclic AMP ( cAMP ) được sản xuất bởi cyclase adenylyl từ ATP (hiển thị ở đây), và  inositol 1,4,5- trisphosphate ( IP 3 ) o Các tin nhắn thứ hai, lần lượt, bắt đầu một loạt các sự kiện trong tế bào (thể hiện ở đây như là mũi tên ngắn) như  phosphoryl hóa và kích hoạt các enzym  phát hành của Ca 2 + vào trong tế bào chất từ các cửa hàng trong mạng lưới nội chất o Trong trường hợp cAMP, những thay đổi này kích hoạt các enzym nhân tố phiên mã CREB ( c AMP r esponse e lement b inding protein) o Ràng buộc để nó phản ứng phần tử 5 'TGACGTCA 3' trong quảng bá của các gen có khả năng đáp ứng với các phối tử, kích hoạt CREB lượt về gen phiên mã . o tế bào bắt đầu sản xuất các sản phẩm gen thích hợp để đáp ứng với các tín hiệu đó đã nhận được tại bề mặt của nó. Ngoài vai trò của họ trong ảnh hưởng đến biểu hiện gen, GPCRs nhiều điều chỉnh ngay lập tức tác động bên trong tế bào không liên quan đến biểu hiện gen. Liên kết đến một số ví dụ . Chuyển GPCRs Off Một tế bào cũng phải có khả năng ngăn chặn phản ứng với tín hiệu. Một số cơ chế hợp tác trong chuyển GPCRs tắt.  Khi được kích hoạt, các tiểu đơn vị Gα của G protein hoán đổi GDP cho GTP. Tuy nhiên, các tiểu đơn vị Gα là một GTPase và nhanh chóng chuyển đổi GTP GDP phục hồi trở lại trạng thái hoạt động của các thụ quan. [ Liên kết với một cuộc thảo luận. ]  Các thụ thể chính nó là phosphoryl hóa bởi một kinase , đó không chỉ làm giảm khả năng thụ để đáp ứng với ligand của nó, nhưng  tuyển dụng một loại protein, arrestin-β , mà o thêm desensitizes thụ, và o gây nên sự sụp đổ của các sứ giả thứ hai của GPCRs:  cAMP cho một số GPCRs  DAG cho người khác. Frizzled thụ và tín hiệu Wnt Thụ Frizzled thụ, như GPCRs, là các protein xuyên màng có gió 7 lần trở lại và ra thông qua các màng huyết tương.  ligand- binding trang web của họ là tiếp xúc bên ngoài bề mặt của tế bào.  trang web của họ kéo dài effector vào bào tương. Phối tử phối tử của họ là các protein Wnt. Những nhận được tên của họ từ hai trong số những người đầu tiên được phát hiện, protein mã hóa bởi  không cánh ( WG ) ở ruồi giấm và homolog của mình  Int-1 ở chuột. Các vai trò của β-catenin β-catenin phân tử kết nối các sợi actin để các cadherins tạo nên adherens nút giao rằng các tế bào liên kết với nhau. Bất kỳ β-catenin thừa nhanh chóng bị phá hủy bởi một multiprotein phức tạp suy thoái . (Một phần là protein mã hóa bởi các APC ức chế khối u .) Các phức tạp suy thoái  β-catenin phosphoryl để nó có thể  có phân tử ubiquitin thuộc để chuẩn bị cho tiêu hủy tại  proteasomes (không hiển thị). Nhưng undegraded-catenin β mang một chức năng thứ hai: nó trở thành một mạnh yếu tố phiên mã . Cơ chế  Các liên kết của một Wnt phối tử để Frizzled (thực hiện với sự trợ giúp của đồng yếu tố) kích hoạt Frizzled. Điều này, lần lượt,  kích hoạt một protein gọi là cytosolic Dishevelled .  Hoạt Dishevelled ức chế các β-catenin suy thoái phức tạp như vậy  β-catenin thoát phá hủy bởi proteasomes và được tự do để nhập vào nhân tế bào, nơi  nó liên kết với các nhà tổ chức và / hoặc chất hỗ trợ của các gen mục tiêu. (Lưu ý những điểm tương đồng với chiến lược được sử dụng bởi các κB báo hiệu đường-NF .) biểu hiện gen kiểm soát Wnt đóng nhiều vai trò:  trong phát triển phôi thai (ví dụ, một gradient từ thấp ở đầu trong tương lai đến cao ở đuôi thiết lập trong tương lai , sau trục trước trong suốt metazoa các);  nó hướng dẫn tái sinh  cũng như điều tiết các hoạt động trong cơ thể người trưởng thành. Liên kết bên ngoài Hoạt hình của tín hiệu Wnt Xin vui lòng cho tôi biết bằng thư điện tử nếu bạn tìm thấy một liên kết bị hỏng trong các trang của tôi.) Các tín hiệu Hedgehog Pathway Thụ Vá ( PTC ) - một 12-pass protein xuyên màng nhúng vào màng huyết tương. Phối tử Tiết hedgehog protein ( Hh ) mà lan tỏa đến các mục tiêu của họ. Động vật có vú có ba mã hóa gen hedgehog ba protein khác nhau. Tuy nhiên, hedgehog lần đầu tiên được xác định trong ruồi giấm, và các kiểu hình co ́ nhiê ̀u lông được sản xuất bởi những đột biến trong gen này đã dẫn đến tên. Cơ chế  Ở động vật có vú, khi không có hiện diện protein hedgehog, các thụ thể vá ràng buộc một protein xuyên màng thứ hai gọi là smoothened ( SMO ).  Tuy nhiên, khi Hh protein liên kết với vá, các protein SMO tách từ PTC  cho phép SMO để kích hoạt một ngón tay kẽm nhân tố phiên mã được GLI .  GLI di chuyển vào trong nhân khi nó kích hoạt một loạt các gen mục tiêu. Hedgehog nhiều tín hiệu đóng vai trò quan trọng phát triển trong vương quốc động vật. Ví dụ,  cánh phát triển ở ruồi giấm;  phát triển của não bộ, đường ruột, các ngón tay và ngón chân ở động vật có vú;  tái sinh trong planarians Các đột biến hoặc các loại khác của các lỗi pháp lý trong con đường hedgehog được liên kết với một số khuyết tật bẩm sinh cũng như một số bệnh ung thư. Ung thư tế bào đáy-da, ung thư phổ biến nhất (và, trên thực tế, phổ biến nhất của tất cả các ung thư ở nhiều nơi trên thế giới), thường có đột biến gây ra  hedgehog cao thêm hay  vá đàn áp các hoạt động (cả hai đều dẫn đến hoạt động GLI cao). Các tín hiệu Notch Pathway con đường này được tìm thấy trên khắp thế giới động vật. Nó khác với rất nhiều các đường tín hiệu khác được thảo luận ở đây trong đó các phối tử cũng như các thụ thể của họ được các protein xuyên màngnhúng vào màng plasma của các tế bào. Như vậy, tín hiệu ở đường này đòi hỏi phải liên hệ với ô-to-cell trực tiếp. Thụ Notch protein được đơn qua màng glycoprotein . Chúng được mã hóa bởi bốn gen ở động vật xương sống. Tuy nhiên, các sắc gen đầu tiên được phát hiện ở ruồi giấm đột biến của nó, nơi sản xuất rãnh trên cánh. Phối tử phối tử của họ cũng đơn vượt qua các protein xuyên màng. Có nhiều phiên bản của họ và một số thường trong một gia đình (chẳng hạn như các gia đình protein răng cưa của la ́ và đồng bằng). Cơ chế Khi một tế bào mang các phối tử có tiếp xúc với một tế bào thụ thể sắc hiển thị, phần bên ngoài của notch được cắt ra khỏi bề mặt tế bào (và chìm do chứa tế bào phối tử của endocytosis ). Phần bên trong của các thụ thể notch là cắt đi từ bên trong của màng tế bào và di chuyển vào trong nhân mà nó kích hoạt các yếu tố phiên mã mà lần lượt các gen thích hợp trên (và tắt). Nó sẽ xuất hiện rằng sự phát triển thích hợp của hầu như tất cả các cơ quan (ví dụ, bộ não, hệ miễn dịch, tuyến tụy, đường ruột, tim, mạch máu, tuyến vú) phụ thuộc vào tín hiệu sắc. Notch tín hiệu dường như là một cơ chế theo đó một tế bào cho một tế bào lân cận mà con đường của sự khác biệt để có (hoặc không có). Khiếm khuyết trong notch tín hiệu đã được liên quan đến một số bệnh ung thư, ví dụ như khối u ác tính . Cytokine thụ Hàng chục các receptor của cytokine đã được phát hiện. Hầu hết trong số này rơi vào một hay khác của hai gia đình lớn: 1. Tyrosine kinase thụ (RTKs) và 2. Thụ thể kích hoạt một -STAT đường Jak . 1. Tyrosine kinase thụ (RTKs) Thụ Các thụ thể là các protein xuyên màng rằng span màng plasma chỉ một lần. 58 RTKs khác nhau được tìm thấy ở người. Phối tử Một số phối tử kích hoạt RTKs:  Insulin  Insulin-like tăng trưởng Factor-1 (IGF-1)  Nhân tố tăng trưởng mạch máu màng ( VEGF )  Tiểu cầu-phát triển Factor ( PDGF )  Nhân tố tăng trưởng biểu bì ( EGF )  Các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFs). (A đột biến ở một trong các thụ thể của mình mà gây achondroplasia - loại phổ biến nhất của bệnh còi cọc.) Cơ chế  Ràng buộc của các phối tử với hai hình thức thụ gần một homodimer hoạt động.  Điều này kích hoạt dimer là một tyrosine kinase ; một enzyme có gắn nhóm phosphate vào một số tyrosine (Tyr) dư lượng - đầu tiên trên chính nó, sau đó vào các protein khác chuyển đổi chúng thành một nhà nước hoạt động.  Nhiều người trong số các protein khác cũng tyrosine kinase (các bộ gen người tyrosine kinase 90 mã hóa khác nhau) và bằng cách này một thác mở rộng phosphoryl hóa xảy ra trong bào tương. o Một số các tyrosine kinase cytosolic hành động trực tiếp trên phiên mã gen bằng cách nhập vào nhân tế bào và chuyển phosphate của họ để các nhân tố phiên mã do đó kích hoạt chúng. Ví dụ: Các tế bào chất của tế bào B có chứa Btk ("Bruton của tyrosine kinase") đó là điều cần thiết để chuyển về biểu hiện gen thích hợp khi một tế bào B gặp kháng nguyên . Kế thừa những đột biến trong gen mã hóa Btk gây ra X-liên kết agammaglobulinemia ở bé trai. Những chàng trai không thể sản xuất kháng thể và vi khuẩn bị nhiễm khuẩn tái phát, trừ khi được tiêm định kỳ các globulin miễn dịch (IG) . o Những người khác hành động gián tiếp thông qua việc sản xuất các sứ giả thứ hai . Chuyển RTKs Off Một tế bào cũng phải có khả năng ngăn chặn phản ứng với tín hiệu. Đối với các thụ thể yếu tố tăng trưởng, không làm như vậy có thể dẫn đến nguyên phân không kiểm soát được = ung thư. Đối với các RTKs, điều này được thực hiện bằng cách nhanh chóng nhấn chìm và phá hủy các-receptor phối tử phức tạp của trung gian endocytosis thụ . Proto-Oncogenes Người ta có thể hy vọng rằng bất cứ điều gì dẫn đến sự biểu hiện không phù hợp của các thụ thể kích hoạt phân chia tế bào có thể dẫn đến ung thư (không kiểm soát được phân chia tế bào). Và, trên thực tế,  Các gen mã hóa PDGF là SIS , nó là một tiền-oncogene , và tham gia các phiên bản đột biến làm cho tế bào ung thư.  Các gen mã hóa thụ cho EGF cũng tiền- oncogenes và được thể hiện ở mức độ cao bất thường ở con người một số bệnh ung thư. Hai đơn dòng kháng thể tiêu thụ các o trastuzumab ( Herceptin ® ) mà bất hoạt HER2 ("Nhân tố tăng trưởng biểu bì thụ 2") và o cetuximab (Erbitux ®) mà bất hoạt HER1 hứa hẹn chống lại ung thư vú.  Hai chất ức chế tyrosine kinase o gefitinib (Iressa ®) và o erlotinib (Tarceva ®) ngăn chặn các hành động của các thụ EGF trên các tế bào ung thư phổi nhất định và đã chỉ ra một số lời hứa chống lại các bệnh ung thư. phiên bản đột biến của một số các "lệnh thứ hai" kinase cũng liên quan với bệnh ung thư:  Các oncogene SRC mã hóa một phiên bản đột biến của một tyrosine kinase bình thường liên kết với các mặt bên trong của màng tế bào.  Các protein phản ứng tổng hợp BCR / ABL được sản xuất bởi các nhiễm sắc thể Philadelphia kích hoạt constitutively (tất cả thời gian) các tyrosine kinase cytosolic ABL bình thường được kích hoạt chỉ khi tế bào được kích thích bởi một yếu tố tăng trưởng (ví dụ, PDGF). Kết quả: bệnh bạch cầu nguyên bào tuỷ mạn tính (CML). Một điều trị đầy hứa hẹn: Imatinib mesylate (Gleevec ® cũng được biết đến STI571). phân tử này phù hợp với vị trí hoạt động của protein ABL phòng ATP từ ràng buộc đó. Nếu không có ATP như là một nhà tài trợ phosphate, các protein ABL không thể phosphorylate chất của nó (s).  Không quân Hoàng gia . kinase này tham gia vào một đường truyền tín hiệu liên kết RTKs để kích hoạt gene. Ràng buộc của một phối tử để RTK kích hoạt một phân tử trong tế bào gọi là RAS , sau đó kích hoạt RAF. Ở động vật có vú, con đường này thúc đẩy nguyên phân. Hoạt động quá mức của RAS gen hoặc đột biến trong RAS và / hoặc Không quân Hoàng gia được kết hợp với nhiều loại bệnh ung thư để RAS và Không quân Hoàng gia là tiền- oncogenes . o 15% của tất cả các khối u của con người chứa một đột biến Không quân Hoàng gia , và o 66% melanomas - một ác tính ung thư da-cao của melanocytes - chứa một đột biến Không quân Hoàng gia (gọi là BRAF ). 2. Jak-STAT Đại Thụ Những bao gồm 2 giống nhau duy nhất-pass protein xuyên màng (tức là, homodimers ) nhúng trong các màng huyết tương. Mỗi tế bào chất của họ kết thúc liên kết với một phân tử của một kinase Janus ("Jak" ). Phối tử Nhiều phối tử kích hoạt đường Jak-STAT:  Interferon  Hầu hết các interleukins , ví dụ: o IL-2 , o IL-3 , o IL-4 , o IL-5 , o IL-6 , o IL-7 , o IL-11 , o IL-12 , o IL-13  Hormone tăng trưởng ( GH )  Leptin  Prolactin ( PRL )  Erythropoietin ( EPO )  Thrombopoietin  Thực bào bạch cầu hạt, Colony-Kích thích tố ( GM-CSF ) Cơ chế  Liên kết của phối tử kích hoạt các phân tử Jak mà  phosphorylate nhất định tyrosine (Tyr) dư lượng trên mỗi khác cũng như trên một hoặc một vài STAT (" S ignal T ransducer và A ctivator của T ranscription) protein.  Những, lần lượt, hình thức nhị trùng mà  thâm nhập vào nhân và  liên kết với trình tự ADN cụ thể trong việc quảng bá thương hiệu của gen  bắt đầu phiên mã. Các con đường Jak-STAT là ngắn hơn nhiều và đơn giản hơn so với những con đường được kích hoạt bởi RTKs, và vì thế phản ứng của các tế bào với các phối tử có xu hướng được nhiều hơn nữa nhanh chóng. Chuyển tăng trưởng Factor-beta (TGF-β) Thụ Thụ Hai loại protein đơn qua màng đó, khi họ kết phối tử của họ, trở thành kinase có đính kèm các nhóm phosphate để serine và / hoặc threonine dư lượng protein mục tiêu của họ. Phối tử Phối tử cho các thụ thể này bao gồm:  Chuyển tăng trưởng Factor-beta (vì thế tên)  activins  Tiết điểm  Morphogenic xương Protein ( BMP )  chất myostatin, một chất ức chế của các cơ xương tăng trưởng. Cơ chế  phối tử Các liên kết với các phần ngoại bào của các thụ thể,  mà sau đó một hoặc nhiều phosphorylate SMAD protein trong bào tương. SMAD protein có được tên của họ từ các homologs TGF-β/BMP hàng tại C. elegans (" S ma ") và ruồi giấm (" M khác A gainst D ecapentaplegic ") .  Các SMAD protein di chuyển vào nhân, nơi họ  hình thức heterodimers với một loại protein khác SMAD được SMAD4 .  Những kết nhị trùng cho một chuỗi DNA (CAGAC) trong quảng bá của các gen mục tiêu và - với sự trợ giúp của các yếu tố phiên mã khác -  tăng cường, hoặc đàn áp, như trường hợp có thể,  gen phiên mã . Triệt khối u gen The-β tín hiệu đường TGF ngăn chặn các chu trình tế bào bằng nhiều cách. Vì vậy, nó không ngạc nhiên khi các khuyết tật trong con đường sự có liên quan với bệnh ung thư. Đột biến gen trong mã hóa  các TGF-β thụ cũng như  của các protein SMAD được tìm thấy trong nhiều bệnh ung thư bao gồm cả tuyến tụy và ung thư ruột kết . Như vậy tất cả các gen này đủ điều kiện như -gen ức chế khối u . Yếu tố hoại tử khối u-alpha (TNF-α) cảm thụ và các Pathway NF-κB TNF-α được thực hiện bởi các đại thực bào và tế bào khác của hệ thống miễn dịch. Thụ Trime của 3 loại protein màng tế bào bề mặt giống hệt nhau. Phối tử  TNF-α (vì thế tên)  Lymphotoxin (LT; còn được gọi là TNF-β) Cơ chế  NF-κB nằm trong bào tương liên kết với một chất ức chế được gọi là IκB.  Liên kết của phối tử để tiếp nhận các kích thích phosphoryl IκB  IκB sau đó trở thành ubiquinated và bị phá hủy bởi proteasomes .  Điều này giải thoát NF-κB để nó bây giờ là tự do di chuyển vào nhân nơi  nó hoạt động như một yếu tố phiên mã gắn kết với các nhà tổ chức và / hoặc chất hỗ trợ của hơn 60 gen: o NF-κB có tên từ phát hiện của nó như là một yếu tố phiên mã gắn kết với các enhancer của ánh sáng kappa chuỗi gen kháng thể. o Tuy nhiên, nó