Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng isoxazole

Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 236 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG ISOXAZOLE Dương Minh Tú (SV năm 3, khoa Hoá học) GVHD: TS Nguyễn Tiến Công 1. Lý do chọn đề tài Các hợp chất chứa dị vòng isoxazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược tính và ứng dụng của chúng. Một số hợp chất chứa dị vòng isoxazole đã được dùng làm thuốc như Valdecoxid, Leflunomide dùng điều trị viêm khớp [2]. Một số dẫn xuất khác được dùng làm thuốc kháng sinh có tác dụng ức chế các siêu vi HRV-2, CVB3 [4]; chống vi trùng lao [7]; vi rút Herpes simplex 1 (HSV-1) [5]. Bên cạnh đó, các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline cũng là những hợp chất có hoạt tính sinh học như khả năng kháng khuẩn, chống co giật, giảm đau, chống viêm và an thần, chống đông máu Chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là este, hydrazide, hydrazide N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline đi từ 4-nitroaxetophenon và axit oxalic. Với mong muốn tìm kiếm những hợp chất mới chứa dị vòng isoxazole đồng thời chứa những nhóm chức có hoạt tính cao. 2. Kết quả và thảo luận Các chất được tổng hợp dựa trên sơ đồ chuyển hoá dưới đây: Năm học 2010 – 2011 237 O2N O NH - N N O H C R Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Claisen giữa p-nitroaxetophenon và dietyl oxalat trong môi trường bazơ natri etylat. Trên phổ IR của (1) thấy xuất hiện các pic hấp thụ tiêu biểu: 3124cm-1 (Csp2-H), đám pic hấp thụ trong vùng 3000 - 2850cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn (Csp3-H), 1728cm-1 (C=O), 1578cm-1 (C=Cthơm). Etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat (2) được tạo thành từ phản ứng ngưng tụ của (1) và hydroxylamin. Trên phổ IR của (2) thấy có các pic hấp thụ tiêu biểu: 3131 - 3084cm-1 (Csp2-H), 3000 - 2850cm-1 (Csp3-H), 1724cm-1 (C=O), 1602cm- 1 và 1579cm-1 (C=N và C=Cthơm). Trên phổ 1H-NMR của (2) dễ dàng nhận thấy 2 tín hiệu đặc trưng của nhóm etyl ở vùng trường mạnh δ = 1,459ppm (3H, triplet) và δ = 4,498ppm (2H, quartet). Tín hiện có độ dịch chuyển là 7,268ppm (1H, singlet) được quy kết cho proton của dị vòng isoxazol. Hai tín hiệu còn lại ở 8,003ppm (2H, doublet, 3J=7,5Hz) và 8,365ppm (2H, doublet, 3J=8,0Hz) được quy kết cho các proton của vòng benzen. Các dữ kiện trên đã xác nhận sự tạo thành của dị vòng isoxazol và cấu trúc của sản phẩm. Hợp chất 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3) được tổng hợp từ (2) và hidrazin hydrat. Trên phổ IR chúng tôi nhận thấy sự xuất hiện của pic hấp thụ ở tần số 3339cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm N-H, các pic hấp thụ còn lại: 3115cm-1 (Csp2-H), 2918, 2849cm-1 (C-Hno), 1684 cm-1 (C=O), 1618cm-1 và 1514cm-1 (C=N và C=Cthơm). Trên phổ 1H-NMR xuất hiện hai tín hiệu dạng mũi đơn tù rộng ở 4,720 và 10,150ppm có cường độ tương đối lần lượt là 2H và 1H được quy kết cho proton của nhóm NH2 và NH. Tín hiệu có độ dịch chuyển là 7,596ppm (1H, singlet) là của proton ở dị vòng isoxazol. Hai tín hiệu ở 8,173ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz) và 8,359ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz) được quy kết cho các proton của vòng benzen. Qua sự phân tích phổ IR và 1H-NMR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công chất (3) . Trên phổ IR của các hợp chất N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3- carbohydrazide (4a-c), chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm C=O xuất hiện ở tần số thấp hơn so với hợp chất (3), có lẽ do tạo hidrazide N-thế đã làm giảm sự liên hợp của nhóm hidrazino với nhóm cacbonyl là nguyên nhân gây ra sự dịch chuyển này. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hidrazide N-thế được tóm tắt ở bảng 1. Bảng 1. Kết qủa tổng hợp và một số tín hiệu trên phổ IR của các hydrazit N-thế Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 238 Phổ 1H-NMR của các hydrazit N-thế có đầy đủ tín hiệu của các proton với cường độ như dự kiến. Kết quả qui kết được tóm tắt ở bảng 2. Bảng 2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hydrazit N-thế Tần số (cm-1) Chất -R t o nc (oC) Hiệu suất O-H N-H C-H isoxazol C-H no C=O C=C C=N 4a -H 178-180 58,84% - 3287 3131 2918 2848 1678 1607 4b - OCH3 180-182 60,52% - 3302 3134 2918 2839 1680 1599 4c -OH 180-182 60,50% 3575 3289 3136 2972 2931 1678 1599 Tín hiệu (δ, ppm và J,Hz) Vị trí H 4-OCH3 4-OH 1, 2 (2H) 8,377ppm (doublet, 3J=9) 8,406ppm (doublet, 3J=9) 8,239ppm (doublet, 3J=8,5) 3,4 (2H) 8,230ppm (doublet, 3J=8,5) 8,259ppm (double, 3J=9) 8,390ppm (doublet, 3J=8,5) 5 (1H) 7,753ppm (singlet) 7,792ppm (singlet) 7,741ppm (singlet) 6 (1H) 12,325ppm (singlet) 12,259ppm (singlet) 9,977ppm (singlet) 7 (1H) 8,521ppm (singlet) 8,413ppm (singlet) 8,414ppm (singlet) Năm học 2010 – 2011 239 Hợp chất 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl}phenyl acetate (5) Hợp chất (5) được tổng hợp qua phản ứng giữa hợp chất (4c) với anhydrit axetic. Trên phổ IR của (5) không còn thấy sự xuất hiện của pic –NH ở tần số 3300cm-1 như các hợp chất hydrazit N-thế, ngoài ra còn thấy một số pic hấp thụ đặc trưng: 3080cm-1 và 3129cm-1 (Csp2-H); 3000 – 2850cm-1(Csp3-H); 1755cm-1, 1676cm- 1 (C=O); 1576cm-1, 1522cm-1 (C=N và C=C). Trên phổ 1H-NMR của (5) xuất hiện tín hiệu có độ dịch chuyển 2,280ppm (3H, singlet) được quy kết cho H6. Tín hiện của proton H12 có dạng singlet ở 2,505ppm (3H). Tín hiệu của proton H7 có độ dịch chuyển 7,303ppm (1H, singlet). Do sự hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazoline nên tín hiệu này có sự dịch chuyển về vùng trường mạnh so với tín hiệu của H7 ở hợp chất (4c). Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,922ppm (1H, singlet) được quy kết cho proton ở dị vòng isoxazol. Còn lại bốn tín hiện dạng doublet lần lượt là 8,285ppm (2H, doublet, 3J=9Hz, H3,4); 8,387ppm (2H, doublet, 3J=9Hz, H1,2) và 7,231 ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz, H9,10); 7,584ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz, H8,11) lần lượt được quy kết. Từ các dữ kiện trên đã xác nhận sự hình thành của dị vòng 1,3,4- oxadiazoline. 3. Thực nghiệm Tổng hợp dietyl oxalat: Cho 42g (COOH)2 rắn vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 82 ml C2H5OH và 90 ml benzen. Lắp ống gạn và đun hồi lưu (dùng benzen làm chất lôi cuốn hơi nước). Đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng khoảng 14 - 15 giờ). Lắp sinh hàn xuôi cất loại benzen ở 8,11 (2H) 7,726ppm (multiplet) 7,690ppm (doublet, 3J=9) 7,574ppm (doublet, 3J=8) 9,10 (2H) 7,040ppm (doublet, 3J=9) 6,851ppm (doublet, 3J=8) 12 7,458ppm (multiplet) 3,206ppm (singlet) 12,121ppm (singlet) O2N O C NN O N C COCH3 H OCOCH3 1 2 4 3 5 6 7 8 9 12 1011 Kỷ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 240 nhiệt độ 80oC, thu sản phẩm este ở nhiệt độ khoảng 184-186oC. Este thu được là chất lỏng không màu. Hiệu suất 86%. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp gồm 1,15g natri và 35ml etanol khan. Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ đến khi hoà tan hết lượng natri. Sau đó cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng đến khi gần tan hết, thêm tiếp 6,7ml dietyl oxalat. Khuấy hỗn hợp trong 8 giờ, sau đó để hỗn hợp yên trong 24 giờ. Làm lạnh và cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ, kết tinh bằng etanol. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC. Hiệu suất 48,2%. Tổng hợp etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat (2): Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp 2,65g etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat và 0,9g hydroxylamin. Thêm lượng vừa đủ etanol tuyệt đối để hòa tan hoàn toàn hỗn hợp trên. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 4 giờ. Để nguội, lọc chất rắn màu vàng tách ra. Kết tinh lại bằng dioxan. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn dạng tinh thể màu vàng nhạt, nóng chảy ở 181-182oC. Hiệu suất 53,7%. Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3): Cho 1,8g etyl 5- (4-nitrophenyl)isoxazole-3-carboxylat vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ dung dịch chứa hỗn hợp dioxan: etanol (2:1) để hoà tan hết chất rắn, thêm 4ml hydrazin hydrat 80%. Lắp sinh hàn ngược đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội và làm lạnh dung dịch sau khi đun trong 24 giờ, lọc chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh lại bằng dioxan. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn dạng tinh thể màu vàng cam, nóng chảy ở 170-172oC. Hiệu suất 47%. Tổng hợp các N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4a-c): Cho 0,5g 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ dioxan và 0,22g andehit thơm. Lắp sinh hàn ngược đun hồi lưu dung dịch trên trong 4 giờ. Để nguội dung dịch sau khi đun trong 24 giờ, lọc chất rắn màu vàng tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được bằng dung dịch hỗn hợp dioxan và DMF(1:1). Tổng hợp 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4- oxadiazol-2-yl}phenyl acetate (5): Cho 1,5g N’-(4-hydroxybenzylidene)-5-(4- nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide và 8ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml. Lắp sinh hàn ngược rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội đổ hỗn hợp phản ứng vào một cốc nước lạnh sẽ thấy có chất rắn đóng dưới đáy cốc. Sau đó rửa sạch chất rắn bằng nước lạnh, kết tinh lại chất rắn bằng DMF. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn dạng tinh thể màu vàng, nóng chảy ở 179-181oC. Hiệu suất 50,2%. 4. Kết luận Trong đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng isoxazole”. Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp thành công các hợp chất: Năm học 2010 – 2011 241 - Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1), - Etyl 5-(4-nitrophenyl)isoxazol-3-cacboxylat (2), - 5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (3), - N’-benzylidene-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4a), - N’-(4-methoxybenzylidene)-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4b), - N’-(4-hydroxybenzylidene)-5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-carbohydrazide (4c), - 4-{3-acetyl-5-[5-(4-nitrophenyl)isoxazole-3-yl]-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazol- 2-yl}phenyl acetate (5). Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh, ) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ IR và 1H-NMR. Từ đó cho phép khẳng định đã tổng hợp thành công các chất hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến. Các hợp chất (4a), (4b), (4c), (5) chưa được thấy trong các tài liệu tham khảo. Đặc biệt trong chất (5) có chứa đồng thời 2 dị vòng isoxazole và 1,3,4-oxadiazoline với hi vọng mang hoạt tính sinh học cao. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bệnh lý học nội khoa, Trường Đại học Y khoa, Đại học Huế. 2. Kamal M. Dawood, Hassan Abdel-Gawad, Hana A. Mohamed, Farid A. Badria (2005), “Synthesis, anti - HSV-1 and cytotoxix activities of some new pyrazole and isoxazole-based heterocycles”, Medicinal Chemistry Research. 3. J. A. Joule and K. Mills, Heterocyclic Chemistry - 1,2-Azoles: pyrazoles, isothiazoles, isoxazoles reaction and synthesis. 4. Alan R. Katritzky (1963), Advances in heterocyclic chemistry, Academic Press. 5. A. Vadim Makarov, Olga B. Riabova, Vladimir G. Granik, Wutzler Peter and Schmidtke (2005), Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 6. Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hoá dị vòng, Nxb Y học, Nxb ĐHQG TPHCM. 7. Ravindra et al (2006), “Synthesis of 1,3,4- oxadiazoles”, Indian J Chem, Sec B, page 2507 – 2511.