Tổng hợp và chuyển hóa 4-Amino-5-[(4,6-Dimethylpyrimidine-2-ylsunfanyl) methyl] -1,2,4-triazole-3-thiol

Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 140 TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4-AMINO-5-[(4,6- DIMETHYLPYRIMIDINE-2-YLSUNFANYL) METHYL] -1,2,4-TRIAZOLE-3-THIOL Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam (SV năm 3, Khoa Hóa học) GVHD: TS Nguyễn Tiến Công TÓM TẮT Từ petan-2,4-dion đã tổng hợp được 4-amino-5-[(4,6-dimetylpyrimidin-2- ylsunfanyl)metyl]-1,2,4-triazole-3-thiol và tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine qua phản ứng với 2-cloroquinoline-3-carbaldehyde và 2,6-dicloroquinoline-3-carbaldehyde. 1. Lý do chọn đề tài Các hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-2-thiol được biết đến với những hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, chống viêm, chống ung thư. Một số hợp chất loại này đã được ứng dụng rộng rãi trong đời sống và trong sản xuất như: chất xúc tác trong tổng hợp hữu cơ, thuốc nhuộm, chất phụ gia làm bền nhựa. Phân tử 1,2,4 – triazole đã đưa vào một loạt các hợp chất điều trị bao gồm H1/H2 phân tử thụ thể histamine, tác nhân hoạt động cholinesterase, tác nhân chống hội chứng mất ngủ (lo âu), và an thần [1]. Những dẫn xuất chứa Thiadiazepine được nghiên cứu với những đặc tính sinh học như kháng khuẩn đối với hai chủng vi khuẩn gam âm và gam dương. Những dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine là chất trung gian trong quá trình điều chế những loại thuốc hữu ích với bệnh HIV. Ngoài ra, dị vòng thiadiazepine có mặt trong một số loại thuốc giảm đau [2]. Bài báo này, trình bày kết quả chuyển hóa 4-amino-5-[(4,6-đimethylpirimiđin-2- ylthio)methyl]-1,2,4-triazol-3-thiol thành các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine qua phản ứng với 2-cloroquinoline-3-carbaldehyde và 2,6-dicloroquinoline-3-carbaldehyde. 2. Kết quả và thảo luận Các chất được tổng hợp dựa theo sơ đồ sau đây: Năm học 2011 - 2012 141 4,6-dimetylpyrimidin-2-thiol (2): Đun nóng thioure với petan-2,4-dion trong môi trường axit với sự có mặt của Al2O3, chúng tôi đã tổng hợp được 4,6-đimetylpirimiđin- 2-thiol (2). Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohidrazit (3): Cho (2) tác dụng với etyl cloroaxetat trong axeton khi có mặt K2CO3 khan rồi hiđrazino phân sản phẩm thu được, chúng tôi đã tổng hợp được (4,6-đimetylpirimiđin-2- ylsunfanyl)axetohiđrazit (3). 4-amino-5-[(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)metyl]-1,2,4-triazol-3-thiol (4): hợp chất (4) được điều chế bằng phản ứng giữa (3) với CS2 sau đó cho muối đithiocacbazat tác dụng với N2H4. So với phổ IR của hiđrazit (3), trên phổ IR của (4) không còn pic hấp thụ đặc trưng của liên kết C=O; đồng thời trên phổ IR của (4) xuất hiện dao động hóa trị đặc trưng cho liên kết N-H trong nhóm NH2 ở 3239cm-1, của liên kết S-H ở 2774cm-1, Các dữ kiện này chứng tỏ phản ứng khép vòng đã xảy ra. Theo tài liệu [3]. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của (4) một lần nữa xác nhận cấu trúc của sản phẩm này: δ: 13,50ppm (1H, br, S-H), δ: 6,99ppm (1H, s, H (pirimidin)), δ: 5,58ppm (2H, s, NH2), δ: 4,49ppm (2H, s, S-CH2), δ: 2,39ppm (6H, s, 2xCH3). Các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (5a), (5b): được điều chế bằng phản ứng giữa (4) và dẫn xuất 2- cloquinoline-3-carbaldehide trong môi trường kiềm. Khi đó, sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ giữa nhóm –CHO với nhóm –NH2 đồng thời cũng xảy ra phản ứng thế Cl (ở vòng quinoline) của nhóm –SH ở vòng triazole tạo thành vòng 7 cạnh thiadiazepine. Trên phổ IR của (5a,b) không còn pic hấp thụ của C=O ở vùng 1700cm-1. Ngoài ra còn một số pic khác 2976 cm-1 (Csp3-H), 1620 cm-1, 1589 cm-1 (C=C và C=N). Trên phổ 1H-MNR của (5a,b) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng với cường độ như dự kiến: 5a: cho 8 tín hiệu proton. 2,29 ppm (6H, s, CH3), : 4,63 ppm (2H, s, CH2), :6,96 ppm (1H, s, H1), : 7,98 ppm (1H, double-double,H8), : 8,112 ppm (1H, (5a): X= Cl (5b): X=H Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 142 doublet, H9), : 8,31 ppm (1H, doublet,H6), : 8,8 ppm (1H, s, H5); : 8,92 ppm (1H, s, H4) 5b: cho 9 tín hiệu proton. 2,28 ppm (6H, s, CH3), : 4,63 ppm (2H, s, CH2), :6,96 ppm (1H, s, H1), : 7,8 ppm (1H, double-double,H7), : 7,99 ppm (1H, doublet- doublet, H8), : 8,08 ppm (1H, doublet, H6), : 8,15 ppm (1H, doublet, H9); : 8,86 ppm (1H, s, H5), : 8,89 ppm (1H, s, H4) Bảng 1. Kết quả tổng hợp, phổ IR của 5-a và 5-b Phổ IR Hợp chất Dung môi kết tinh tnc ( oC) Hiệu suất (%) Csp3-H C=C, C=N 5a Dioxa-etanol (1:1) 240 0C 62% 29164 cm-1 1620 cm -1 1589 cm-1 5b Dioxan-etanol (1:1) 237 0C 65% 2926,7 cm-1 1600 cm -1 Bảng 2. Quy kết phổ 1H-MNR của 5ab Tín hiệu (, ppm và J,Hz) X= Cl X= H 1 6,96 ppm (singlet) 6,96 ppm (singlet) 2 2,29 ppm (singlet) 2,29 ppm (singlet) 3 4,63 ppm ( singlet) 4,63 ppm (singlet) 4 8,92 ppm (singlet) 8, 89 ppm (singlet) 5 8,8 ppm (singlet) 8,86 ppm (singlet) H 6 8,31 ppm (doublet) 8,08 ppm (doublet) X=Cl (5a) X=H (5b) Năm học 2011 - 2012 143 3. Thực nghiệm Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (2): Hòa tan 38g thioure (0,5 mol) vào 50ml etanol, thêm 75ml HCl đặc và 1,0g Al2O3, lắc cho thioure tan hết. Cho thêm 60g pentan-2,4 –dion (0,6 mol), rồi đun hồi lưu trong 20 phút. Để nguội, lọc tinh thể tạo ra và rửa với etanol lạnh (chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng thu được là muối của (2) với HCl). Hòa tan lượng muối thu được vào nước nóng (khoảng 100ml). Để nguội rồi thêm dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8), lượng K2CO3 tiêu tốn khoảng 55g). Lọc kết tủa, rửa bằng nước lạnh rồi kết tinh lại trong nước thu được 32,4g tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy 213oC. Hiệu suất 58%. Tổng hợp (4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohidrazit (3): Chia làm 2 giai đoạn: Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)axetate (3’): Hòa tan 7g (2) (0,05 mol) và 6,9g K2CO3 (0,05 mol) vào 100ml acetone, lắc cho tan hết. Cho thêm 6,3 ml ethyl monochloroacetate, khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 150oC trong 10 giờ và khoấy ở nhiệt độ phòng trong 12 giờ. Sau đó lọc phần chất rắn không tan. Dung dịch còn lại đổ vào nước muối bão hòa. Sau đó, cho hỗn hợp thu được vào phễu chiết cùng với diethyl ether. Chiết lấy lớp phía trên (khoảng 25ml). Sản phẩm là một chất lỏng màu vàng. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)axetohydrazit (3): Hòa tan 14,15g (0,07mol) (3’) vào 25ml ethanol và thêm vào 21g (khoảng 20ml) hydrazine 50% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất bớt dung môi. Để nguội, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi rồi làm lạnh lại thu được sản phẩm. Lọc sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Gộp sản phẩm thu được cả 2 lần. Để khô ở nhiệt độ phòng. Nhiệt độ nóng chảy 168-169oC, hiệu suất 65%. Tổng hợp 4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsunfanyl)methyl)-1,2,4- triazole-3-thiol (4): J = 2,5 J = 8,5 7 7,8 ppm (doublet-doublet) J = 8,5; J = 7 8 7, 98 ppm (doublet- doublet) J = 8,5, J =2,5 7,99 ppm( doublet- doublet ) J = 8,5; J = 2 9 8,112 ppm (doublet) J= 8,5 8,15 ppm (doublet) Kỉ yếu Hội nghị sinh viên NCKH 144 Chia làm 2 giai đoạn: Tổng hợp kali 2-(2-(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)acetyl)hydrazinecarbodithioate (4’): Hòa tan 4g (2) (0,02mol) vào 50ml ethanol. Vừa cho 1,12g KOH khan vừa khuấy liên tục đến tan. Cho từ từ 1,2 ml CS2 vào hỗn hợp trên. Khuấy liên tục trong 1 giờ. Lọc chất rắn và rửa lại bằng diethyl ether. Thu được 2,9 g chất rắn màu vàng (3’) Tổng hợp 4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-1,2,4-triazole- 3-thiol (4): Đun 2,9g (4’) đến tan hết trong bình cầu 100ml. Sau đó cho thêm 2,5ml hydrazine 50% vào bình cầu và đun hồi lưu trong 4h. Hỗn hợp thu được mang làm lạnh rồi trung hòa bằng CH3COOH băng đến pH ~ 6-7. Lọc lấy phần rắn. Để khô ở nhiệt độ phòng. Lọc và kết tinh lại bằng etanol, thu được 1,1g hợp chất (3) chất rắn, dạng bột màu trắng, nóng chảy ở 197 – 198oC. Hiệu suất 21%. Các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (5a), (5b): Tổng hợp (5a): Hòa tan 0,07g 2,6-dichloroquinoline-3-carbaldehyde (3x10-4 mol) vào bình cầu 100ml đựng ethanol. Sau đó hòa tan 0,08g (4) (3x10-4 mol) và 0,03g Natriacetate vào bình cầu, đun đến tan. Cho thêm 5ml ethanol và đun hồi lưu trong 8 giờ. Dung dịch thu được để nguội một đêm. Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ 1:1). Thu được 0,08g chất rắn màu vàng nâu (4). Hiệu suất 62%. Tổng hợp (5b): Hòa tan 0,10g 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (5x10-4 mol) vào bình cầu 100ml đựng ethanol. Sau đó hòa tan 0,13g (3) (5x10-4 mol) và 0,04g Natriacetate vào bình cầu, đun đến tan. Cho thêm 8ml ethanol và đun hồi lưu trong 8 giờ. Dung dịch thu được để nguội một đêm. Lọc và kết tinh phần chất rắn sinh ra bằng 1,4-dioxane và ethanol (tỉ lệ 1:1). Thu được 0,13g chất rắn màu vàng (5). Hiệu suất 65%. 4. Kết luận Trong đề tài “Tổng hợp và chuyển hoá 4-amino-5-[(4,6-dimetylpyrimidin-2- ylsunfanyl) metyl]-1,2,4-triazole-3-thiol” chúng tôi đã tiến hành tổng hợp những hợp chất sau đây: 1. 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (1), 2. 2-(2-(hydrazinyloxy)-2-oxoethylthio)-4,6-dimethylpyrimidine (2), 3. hợp 4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-1,2,4-triazole-3- thiol (3), 4. Các dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine (5a), (5b). Trong đó hai dẫn xuất chứa dị vòng thiadiazepine chưa được tìm thấy trong các tài liệu khác. Những hợp chất trên được xác định tính chất vật lí (màu sắc, nhiệt độ Năm học 2011 - 2012 145 nóng chảy, tính tan, dung môi kết tinh), phân tích cầu trúc phân tử bằng phương pháp phổ IR và 1H-MNR. Từ những kết quả thu được, chứng tỏ hợp chất có cấu trúc phù hợp với dự kiến. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Nguyễn Tiến Công, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Đình Triệu, Lê Thị Hồng Nhung, Bùi Thị Thùy Linh (2011), “Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-5-[(4,6- đimetylpirimiđin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole-3-thiol”, Tạp chí Hóa học, tập 49, số 2ABC, tr.66-71. 2. M. Kidwai, P. Sapra, P. Misra, R.K Saxena and M. Singh (2001), “Microwave Assisted Solid Support Synthesis of Novel 1,2,3-triazol-1,3,4-thiadiazepine as Potent Antimicrobial Agents”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 9, pp. 218. 3. Monika Gupta, Satya Paul & Rajive Gupta, “Microwave-assisted one-pot synthesis of antifungal active 1-substituted-3,7-dialkyl/ary -4H-pyrazolo [4,5-f]-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazepines using solid support, India Journal of Chemistry, Vol 48.B, pp. 461. 4. A.Suba geetha, R. Vijayaraj, T. Raj kumar, R. Sankar anand (2011), “Synthesis of Certain 3-Pyridyl [1,2,4] Triazolo [3,4-B] [1,3,4] Thiadiazepines and Evaluation of their Possible Biological Activities”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, Vol. 2 (1), pp. 155 – 156.