Bài giảng Sinh tổng hợp Lipid

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Sinh tổng hợp Lipid Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company 1.Tổng hợp Acid béo 2.Tổng hợp lipid 3. Tổng hợp Cholesterol 4. Tổng hợp Acid mật 5. Vận chuyển qua phức hợp Lipoprotein Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Tổng hợp Acid Béo • Tổng hợp và thoái hoá acid béo theo 2 con đường và 2 cách khác nhau Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Nguồn Acetyl-CoA trong bào tương • Thoái hoá Amino acid tạo acetyl-CoA bào tương • Oxy hoá AB tạo acetyl-CoA ty thể • Pyruvate bào tương, sản phẩm của thoái hoá G chuyển thành acetyl-CoA trong ty thể • Chuỗi pư Citrate-malate-pyruvate cung cấp acetate bào tương và giảm tổng hợp AB Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Hoạt hoá bởi Malonyl-CoA Nhóm Acetate được hoạt hoá để đi vào con đường tổng hợp acid béo nhờ Malonyl-CoA • AB được tổng hợp từ những mẩu 2-Carbon: acetyl-CoA • Acetate được hoạt hoá bằng cách chuyển sang malonyl-CoA • Khử carboxyl của malonyl-CoA và sử dụng năng lượng của NADPH • Chuỗi carbon kéo dài đến 16C • Một số enzyme xúc tác cho chuỗi C có liên kết đôi và kéo dài thêm chuỗi C Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Acetyl-CoA Carboxylase "ACC enzyme" chuyển acetate thành AB • Carboxyl hoá acetyl-CoA để tạo thành dạng malonyl-CoA không đảo ngược được. Bước chuyển quan trọng trong tổng hợp AB • ACC sử dụng bicarbonate and ATP (và biotin) • Enzyme động vật là một polypeptide có 3 chức năng - mang biotin carboxyl, biotin carboxylase và transcarboxylase Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Acetyl-CoA Carboxylase II • ACC được kiểm soát chặt chẽ • Sản phẩm Palmitoyl-CoA thiên về monomers • Phosphoryl hoá điều chỉnh hoạt hoá citrate và sự ức chế palmitoyl-CoA Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Ảnh hưởng của sự phosphoryl hoá • Enz không phosphoryl hoá có ái lực thấp với citrate và được hoạt hoá với nồng độ citrate thấp • Enz không phosphoryl hoá có ái lực cao với palm-CoA và cần nồng độ cao palm-CoA ức chế • E Phosphoryl hoá có ái lực cao với citrate và cần nống độ cao citrate để hoạt hoá • Enz Phosphoryl hoá có ái lực thấp với palm- CoA và bị ức chế ở nồng độ thấp palm-CoA Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Tổng hợp AB Tổng hợp AB nhờ một phức hợp enzym- multienzyme • Dimer của 250 kD polypeptides đa chức năng • Vai trò của vị trí hoạt đông serin trên AT & MT • Cơ chế xúc tác và vai trò của ACP • Bước 3-6 được nhăc lại để kéo dài chuỗi Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Sự khác nhau (Tổng hợp và thoái hoá) • Sự tổng hợp gián tiếp thông qua liên kết với nhóm -SH của acyl carrier proteins (so với -SH của CoA) • Tổng hợp tại cytosol; thoái hoá tại ty thể • Enzymes tổng hợp là một polypeptide • Sinh tổng hợp cần NADPH/NADP+; thoái hoá cần NADH/NAD+ Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Protein mang Acyl Là chất vận chuyển trung gian trong quá trình tổng hợp AB-ACP • Phát hiện bởi P. Roy Vagelos – là 1 protein 77aa tìm thấy ở E.coli – có 1 phosphopantetheine • Là một phân tử CoA lớn • Hình so sánh ACP và CoA Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Kéo dài chuỗi AB • QUá trình kéo dài AB xảy ra trong ty thể và ER • Eukaryotes thêm liên kêt đôi vào giữa chuỗi C và cần O2 • AB nhiều liên kết đôi có trong thực vật hơn là ở động vật Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Kéo dài acid béo Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Kéo dài AB chưa bão hoà Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Điều hoà tổng hợp AB • Malonyl-CoA bất hoạt carnitine acyltransferase và vì vậy ức chế beta-oxi hoá • Citrate hoạt hoá acetyl-CoA carboxylase • Acyl-CoAs ưc chế acetyl-CoA carboxylase • Hormones điều hòa ACC • Glucagon hoạt hoá lipases/ức chế ACC • Insulin ức chế lipases/hoạt hoá ACC Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Sinh tổng hợp Lipid Con đường tổng hợp phụ thuộc loài • Sphingolipids và triacylglycerols chỉ được tổng hợp ở eukaryotes • Không tổng hợp PC, PI, sphingolipids, cholesterol ở E.coli • Một số loài vi khuẩn sản xuất PC Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company TH Triacylglycerol Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Tổng hợp Glycerolipid • Phosphatidic acid là chất tiền thân để tổng hợp các loại glycerolipids trong tế bào có nhân • PA được tạo thành từ DAG và CDP- DAG • Vai trò của CDP-choline và CDP- ethanolamine trong tổng hợp PC và PE ở hình sau • Sự trao đổi ethanolamine cho serine (*) Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company TH phosphatidic acid Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company TH PTethanolamin TH PT Choline Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Tổng hợp Cholesterol • Tổng hợp Cholesterol bắt đầu bằng phản ứng TH mevalonate từ acetyl- CoA trong bào tương • Bước 1: Pư thiolase • Bước 2: tạo HMG-CoA • Bứơc 3: HMG-CoA reductase • HMG-CoA reductase biến 6 đơn vị isopren thành squalen Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company ức chế tổng hợp Cholesterol Merck và câu chuyện Lovastatin • HMG-CoA reductase có vai trò quan trong trong TH cholesterol • Lovastatin (mevinolin) khoá HMG-CoA reductase và TH cholesterol • Lovastatin là 1 lactone • Trong cơ thể, lactone bị thuỷ phân thành mevinolinic acid, 1 chất cạnh tranh, ức chế Enz reductase Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Lipid vận chuyển & Lipoproteins Lipoproteins là các chất mang lipids của cơ thể • Lipoprotein – là một cụm lipids, thường ở dạng màng monolayer, kết hợp với apolipoprotein • HDL, VLDL tạo thành ở ER của tế bào gan • Dạng Chylomicrons ở ruột non • LDL Không tạo thành trực tiếp mà từ VLDL Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Chức năng của Lipoproteins • Chylomicrons chủ yếu mang triglycerides • LDLs chất mang ester • Tương quan lượng HDL và LDL ảnh hưởng đến cholesterol và sự hình thành mảng cholesterol và cholesterol vữa xơ động mạch • Tỷ lệ cholesterol/HDL rất quan trọng: nếu lớn hơn 4.5 là yếy tố nguy cơ cho bệnh tim mạch Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Giá trị for HDL, LDL • Cholesterol: Nữ 157-167, nam 150-174 • HDL: nữ 52-55, nam 45 • LDL: Nữ 100-106, nam 97-116 • Tuy nhiên tuỳ theo tuổi,lượng cholesterol toàn phần tăng và HDLs có thể giảm, Ví vậy thể dục và ăn kiêng là cần thiết ys • Tập thể dục thường xuyên làm tằng HDLs và chế độ ăn giảm béo tránh thịt đỏ làm giảm cholesterol huyết thanh Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Lipoproteins trong tuần hoàn Thoái hoá nhờ lipases • Lipoprotein lipases thuỷ phân triglycerides từ lipoproteins, tạo lipoprotein nhỏ hơn và tăng tỷ trọng của nó trong mao mạch của cơ và tế bào mỡ • Vì vậy chylomicrons và VLDL biến đổi dần thành IDL và sau đó là LDL, các chất này quay lại gan để lại được gửi tới tổ chức mỡ và tuyến thượng thận Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company LDL Receptor • Là 1 phưc hợp protein màng • LDL gắn đoạn có N-tận • N-nối với đoạn oligosaccharide • Bất hoạt hay không có LDL receptors dẫn đến hypercholesterolemia: H/c tăng Cholesterol máu có tính gia đình Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company Tổng hợp Bile Acids Dạng acid Carboxylic của cholesterol • Quan trọng cho tiêu hoá thức ăn đặc biệt dung dịch hoá chất béo • Được tổng hợp từ cholesterol • Cholic acid kết hợp với taurine và glycine để tạo taurocholic và glycocholic acids • Oxy hoá cholesterol Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Copyright © 1999 by Harcourt Brace & Company