Bài giảng miễn dịch học Các quá trình miễn dịch

9/13/2012 1 CÁC QUÁ TRÌNH MIỄN DỊCH BÀI GIẢNG MIỄN DỊCH HỌC 1 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐƯMD ĐẶC HIỆU  Giành riêng cho từng loại QĐKN Chỉ hình thành khi được kích thích bởi QĐKN đó Chỉ phản ứng với QĐKN đó  Tế bào chính tạo ra ĐƯMD đặc hiệu: lymphô bào T và B Lymphô bào B sinh ra kháng thể: (antibody producing response) Lymphô bào T sinh Tế bào ĐƯMD ( cell mediated immunity – CMI) 2 9/13/2012 2  Trong quá trình hình thành ĐƯMD đặc hiệu các tế bào lymphô phải có quá trình nhận dạng QĐKN: Nhận dạng QĐKN ngoại lai Nhận dạng QĐKN nội tại 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐƯMD ĐẶC HIỆU 3 2. Cơ quan và tế bào lymphô  2.1.: Cơ quan lymphô: là những cơ quan tập họp nhiều tế bào lymphô Cơ quan lymphô trung ương: nơi xảy ra sự biệt hoá của tế bào lymphô ( tuỷ xương, tuyến ức, tuyến Bursa Fabricius) Cơ quan lymphô ngoại vi: nơi các tế bào lymphô đến cư ngụ sau khi đã được biệt hoá cơ bản , có thể phản ứng với kháng nguyên để sinh ra đáp ứng miễn dịch ( hạch lymphô, lách..) 4 9/13/2012 3 5 6 9/13/2012 4 7 8 9/13/2012 5 Tế bào lymphô 9 Tế bµo lymph« T ( Thymus dependent cell) Qu¸ tr×nh biÖt ho¸ cã 3 giai ®o¹n. Giai ®o¹n trong tuû x-¬ng: TÕ bµo gèc ( cßn gäi lµ tÕ bµo t¹o m¸u ®a n¨ng) trong tuû x-¬ng tÕ bµo h-íng dßng T 10 Tế bào lymphô 9/13/2012 6 11 Giai ®o¹n trong tuyÕn øc: x¶y ra qu¸ tr×nh chän läc ©m tÝnh vµ d-¬ng tÝnh: Chän läc d-¬ng tÝnh : qu¸ tr×nh ph¸t triÓn c¸c tÕ bµo ph¶n øng víi c¸c Q§KN l¹. Trong qu¸ tr×nh nµy, tÕ bµo h-íng dßng T  tiÒn thym« bµo  thym« bµo  lymph« bµo CD4 vµ lymph« bµo CD8. Chän läc ©m tÝnh: qu¸ tr×nh triÖt tiªu hoÆc bÊt ho¹t nh÷ng tÕ bµo T cã kh¶ n¨ng ph¶n øng víi c¸c Q§KN cña b¶n th©n c¬ thÓ. 1. Sự chọn lọc dương tính  Liên quan đến khả năng nhận biết ra các phân tử MHC trên các tế bào khác thông qua TCR của tế bào tuyến ức vùng lõi lympho CD4+ có khả năng nhận ra phân tử MHC lớp II lympho CD8+ có khả năng nhận biết phân tử MHC lớp I Những tế bào không nhận biết được Tiếp tục qua sự chọn lọc lần 2 (apoptosis) BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T 9/13/2012 7 2. Sự chọn lọc âm tính  Liên quan đến khả năng phản ứng với kháng nguyên bản thân Các tế bào đã qua sự chọn lọc dương tính có một ái lực quá mạnh với kháng nguyên bản thân khả năng phản ứng với kháng nguyên bản thân yếu hay không có Chết theo chương trình (Apoptosis) Di chuyển vào các trung tâm lympho ngoai vi để tiếp tục trưởng thành BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T 14  Giai ®o¹n tr-ëng thµnh: t¹i m¸u ngo¹i vi vµ m« lymph«.T¹i m« lymph«, c¸c tÕ bµo T c- ngô ë nh÷ng vïng nhÊt ®Þnh ( vïng phô thuéc tuyÕn øc) 9/13/2012 8 Tuû x-¬ng TuyÕn øc M¸u vµ m« lymph« Ghi chó: cCD3: CD3 biÓu hiÖn trong bµo t-¬ng sCD3: CD3 biÓu hiÖn bÒ mÆt TCR: thô thÓ dµnh cho kh¸ng nguyªn CD34 CD34 CD7 CD34, CD7 CD7 CD2 cCD3 CD7,CD2 sCD3,TCR CD1,CD4,CD8 CD7,CD2,CD3 TCR,CD4 CD7,CD2,CD3 TCR,CD8 15 BIỆT HÓA CHỌN DÒNG TẾ BÀO T Tại tuyến ức: 2 quần thể chính Tế bào tuyến ức vùng vỏ  90% quần thể bên trong tuyến ức  phần lớn chưa trưởng thành  có chung một số dấu ấn với các tiền tế bào (CD2) nhưng về sau còn xuất hiện thêm một số khác nữa. Tế bào tuyến ức vùng lõi  10% quần thể  đã trưởng thành  trên màng mặt của chúng có những dấu ấn mới (CD3, CD4 hay CD8) cũng như là receptor T (TCR=T Cell Receptor). 9/13/2012 9 C¸c dÊu Ên ®Æc tr-ng cña tÕ bµo T CD3: ë bÒ mÆt tÊt c¶ c¸c tÕ bµo T, lµ gi¸ ®ì cho thô thÓ Ag CD4: cã ë bÒ mÆt mét quÇn thÓ tÕ bµo T, lµ thô thÓ nhËn d¹ng ph©n tö HLA líp II trªn bÒ mÆt c¸c tÕ bµo tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn ngo¹i lai. CD8: cã ë bÒ mÆt mét quÇn thÓ tÕ bµo T, lµ thô thÓ nhËn d¹ng ph©n tö HLA líp I trªn bÒ mÆt c¸c tÕ bµo tr×nh diÖn kh¸ng nguyªn néi t¹i. CD2: cã ë bÒ mÆt hầu hÕt tÕ bµo T, lµ ph©n tö tham gia vµo viÖc kÕt dÝnh tÕ bµo T víi c¸c tÕ bµo kh¸c. 17 TB nhiÔm virut Q§KN HLA I CD8CD3 Thô thÓ giµnh cho Q§KN TCD8+ CD4CD3 Q§KN HLA II Thô thÓ giµnh cho Q§KN APC TCD4+ 18 9/13/2012 10 H×nh ¶nh hoa hång do tÕ bµo T t¹o ra víi hång cÇu cõu19 20 VD: TÕ bµo T g¾n kÕt víi hång cÇu cõu 9/13/2012 11 Chøc n¨ng tÕ bµo T. Cã 2 chøc n¨ng chÝnh: H×nh thµnh c¸c kiÓu §¸p øng miÔn dÞch qua trung gian tÕ bµo (§¦MDQTGTB). §iÒu hoµ c¸c §¦MD . Tham gia vµo §¦MD qua trung gian tÕ bµo: Do tÕ bµo T CD4, cã sù tham gia cña ®¹i thùc bµo Do tÕ bµo T CD8 trùc tiÕp g©y ®éc tÕ bµo ®Ých( Cßn goi lµ §¦MDQTGTB kiÓu g©y ®éc trùc tiÕp) 21 Tham gia ®iÒu hoµ miÔn dÞch: do c¸c tÕ bµo T “regulator” (điều khiển) ®¶m nhËn: NÕu kh¸ng nguyªn lµ vi khuÈn ký sinh bªn trong tÕ bµo hoÆc virus - TÕ bµo TCD4 (regulator) biÖt ho¸ thµnh Th1 - TiÕt ra c¸c cytokin IL-2, IL-3, TNF-, TNF-, IFN, GM-CSF . - C¸c cytokin nµy kÝch thÝch ho¹t ®éng cña tÕ bµo TCD8 - KÝch thÝch tÕ bµo B s¶n xuÊt ra IgG g©y ra hiÖn t-îng opsonin ho¸ ( ho¹t ho¸ §TB) , kÝch thÝch §TB nuèt vµ giÕt vi khuÈn. 22 9/13/2012 12 23 NÕu kh¸ng nguyªn lµ ký sinh trïng, vi khuÈn sèng ngoµi tÕ bµo, c¸c dÞ Ag - TÕ bµo TCD4 (regulator) biÖt ho¸ thµnh Th2 - TiÕt ra c¸c cytokin: IL-4, IL-5, IL6, IL-10, IL-13. - C¸c cytokin nµy kÝch thÝch ho¹t ®éng Basophil, Esinophil - KÝch thÝch tÕ bµo B s¶n xuÊt kh¸ng thÓ IgG, IgM, IgA vµ IgE Có 3 loại tế bào T hiệu lực: 24 Loại 1. Những kháng nguyên của các tác nhân gây bệnh phát triển trong bào tương (virus), các protein nội bào và protein đặc hiệu (protein nội sinh) sẽ được vận chuyển lên bề mặt tế bào bởi phân tử MHC lớp I và trình diện cho tế bào TCD8 gây độc để nó trực tiếp diệt tế bào nhiễm. 9/13/2012 13 25 Loại 2: tế bào lympho T gây viêm (TH1): hoạt hóa đại thực bào nhiễm để đại thực bào có thể tiêu diệt các tác nhân gây bệnh nội bào. Loại 3: tế bào lympho T hỗ trợ (TH2): kích thích tế bào lympho B sản xuất kháng thể để chống lại tác nhân gây bệnh. Có 3 loại tế bào T hiệu lực: IL-2, IL-3, TNF-, TNF-, IFN, GM-CSF „kÝch thÝch ho¹t ®éng cña tÕ bµo TCD8, „kÝch thÝch tÕ bµo B s¶n xuÊt ra IgG „g©y ra hiÖn t-îng opsonin ho¸ ( ho¹t ho¸ §TB) , „kÝch thÝch §TB nuèt vµ giÕt vi khuÈn. Vi khuÈn sèng ngoµi tÕ bµo, KST, dÞ nguyªn „kÝch thÝch ho¹t ®éng Basophil và Esinophil kÝch thÝch tÕ bµo B s¶n xuÊt kh¸ng thÓ IgG, IgM, IgA vµ IgE g©y ng-ng kÕt vi khuÈn vi khuÈn sèng bªn trong tÕ bµo, virut Th1 Th2 APC APC IL-4, IL-5, IL6, IL-10, IL-13. TCD4 øc chÕ Ho¹t ho¸ Ho¹t ho¸ 26 9/13/2012 14 Ho¹t ®éng chÕ tiÕt cytokine cña c¸c tiÓu quÇn thÓ tÕ bµo TH1 vµ TH2 vµ c¸c ho¹t tÝnh sinh häc cña chóng H-íng TH1 IL-2 IFN- TNF IL-4 IL-5 §¸p øng miÔn dÞch qua trung gian tÕ bµo (c¸c vi sinh vËt néi bµo) §¸p øng miÔn dÞch dÞch thÓ (c¸c ký sinh trïng) TÕ bµo T H-íng TH2 27 TÕ bµo lymph« B ( Bone marrow dependent cell) T¹i sao l¹i gäi lµ tÕ bµo lymph« B N¬i biÖt ho¸ tÕ bµo lymph« B lµ Bursa Fabricius .§Ó ph©n biÖt víi c¸c tÕ bµo lymph« T biÖt ho¸ t¹i “Thymus” c¸c tÕ bµo biÖt ho¸ ®-îc gäi lµ “ Bursa dependent lymphocyte”, viÕt t¾t lµ “B ”. 28 9/13/2012 15 29 Ng-êi vµ c¸c loµi ®éng vËt cã vó kh«ng cã Bursa, mµ tÕ bµo lymph« B ®-îc biÖt ho¸ t¹i Tuû x-¬ng. Nªn ch÷ B xuÊt ph¸t tõ côm tõ “Bone marrow dependent lymphocyte” Qu¸ tr×nh biÖt ho¸: Giai ®o¹n trong tuû x-¬ng: TÕ bµo gèc trong tuû x-¬ng tÕ bµo h-íng dßng B  tiÒn tÕ bµo B  tÕ bµo B non  lymph« bµo B. Giai ®o¹n tr-ëng thµnh: t¹i m¸u ngo¹i vi vµ m« lymph«. T¹i m« lymph«, c¸c tÕ bµo B c- ngô ë nh÷ng vïng nhÊt ®Þnh t¹o thµnh c¸c nang lymph« ( vïng kh«ng phô thuéc tuyÕn øc) Giai ®o¹n t¹o kh¸ng thÓ: tÕ bµo B nhËn d¹ng Q§KN vµ ®-îc các interleukine kÝch thÝch sÏ biÖt ho¸ tiÕp thµnh tÕ bµo plasma cã kh¶ n¨ng tiÕt ra kh¸ng thÓ. 30 9/13/2012 16 Giai ®o¹n TB gèc TB h-íng dßng B TiÒn B B ch-a chÝn B chÝn sIg (Ig bề mặt) Kh«ng cã Kh«ng cã Cã chuçi  trong bµo t-¬ng vµ bÒ mÆt Cã SIg bÒ mÆt Cã SIg bÒ mÆt C¸c dÊu Ên protªin kh¸c CD34 CD34,CD10, CD19,CD20, CD38,CD40 CD19,CD20, CD38,CD40 CD19,CD20, CD40 CD19,CD20, CD21,CD40  Qu¸ tr×nh biÖt ho¸ tÕ bµo B 31 TÕ bµo lymph« B khi ®-îc kÝch thÝch bëi mét Q§KN ®Æc hiÖu vµ cã sù hç trî cña tÕ bµo lymph« T th«ng qua IL-2 sÏ biÖt ho¸ thµnh tÕ bµo plasma, cã kh¶ n¨ng tiÕt kh¸ng thÓ B SIg Q§KN Plasmocyte KT IL 32 9/13/2012 17 Tính đặc hiệu và trí nhớ miễn dịch C¸c dÊu Ên ®Æc tr-ng cña tÕ bµo B SIg ( Surface Immunoglobulin) ‟ Globulin miÔn dÞch bÒ mÆt  Ig tham gia vµo cÊu tróc mµng tÕ bµo (cã phÇn chuçi peptit cµi vµo cÊu tróc protein mµng tÕ bµo) SIg ®ãng vai trß thô thÓ ®Æc hiÖu cho kh¸ng nguyªn. Mçi tÕ bµo B chØ ph¶n øng ®Æc hiÖu víi mét Q§KN Trªn bÒ mÆt mçi tÕ bµo B chØ cã mét lo¹i SIg thuéc vÒ mét líp nhÊt ®Þnh C¸c dÊu Ên CD trªn bÒ mÆt tÕ bµo B: CD19,20,21,CD40 (chøc n¨ng cña c¸c protein nµy ch-a ®-îc biÕt râ) 34 9/13/2012 18 B B B 35 Chøc n¨ng tÕ bµo B S¶n xuÊt vµ tiÕt ra c¸c Globulin miÔn dÞch ®Æc hiÖu víi c¸c kh¸ng nguyªn. TÕ bµo B tiÕt ra IgG, trong khi bÒ mÆt mang SIgM . Biệt hóa thành tế bào nhớ : mang trên bề mặt những protein giúp phân biệt chúng với tế bào nguyên vẹn và tế bào hiệu quả mới được hoạt hoá.  Intergrin: protein kết dính  CD44: thúc đẩy sự di chuyển của tế bào 36 9/13/2012 19 Miễn dịch qua trung gian tế bào.  Thí nghiệm của Koch + Thí nghiệm 1: Lấy vi khuẩn lao có độc lực tiêm cho chuột lang bình thường, sau l0 - 14 ngày, xuất hiện cục rắn tại nơi tiêm, sau đó vỡ ra hình thành ổ loét, ổ loét không thể lành được, cuối cùng chuột chết. 37  + Thí nghiệm 2: Lấy vi khuẩn lao có độc lực, tiêm cho chuột đã bị nhiễm lao, sau 2-4 ngày, tại nơi tiêm xuất hiện ổ loét nông, ổ loét lành nhanh chóng và con chuột không bị chết. 38 Miễn dịch qua trung gian tế bào. 9/13/2012 20 Kết luận 39 Thí nghiệm của Koch cho thấy: ở những chuột lang đã bị nhiễm lao, có đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn lao, đáp ứng này giúp cho cơ thể khu trú và tiêu diệt được vi khuẩn lao tại nơi xâm nhập và không cho chúng lan toả ra xung quanh. Thí nghiệm của Landsteiner và Chase (1942)  + Thí nghiệm 1: Lấy huyết thanh của chuột lang đã bị nhiễm lao, truyền cho chuột lang bình thường nhằm tạo ra trạng thái miễn dịch thụ động. Sau đó tiêm môi trường canh vi khuẩn lao cho chuột, đã được miễn dịch thụ động. Kết quả, chuột bị chết, do vi khuẩn lao lan toả vào cơ thể. 40 9/13/2012 21  + Thí dụ 2: Lấy các tế bào lách, hạch lympho của chuột đã mẫn cảm với vi khuẩn lao, truyền sang chuột bình thường, sau đó tiêm canh trùng nuôi vi khuẩn lao cho chuột. Kết quả, chuột sống. 41 Thí nghiệm của Landsteiner và Chase (1942) QUÁ MẪN MIỄN DỊCH  Quá mẫn khi một đáp ứng miễn dịch xảy ra qúa mức hoặc sai quy cách, gây tổn thương mô, là một đặc điểm xảy ra khi có tiếp xúc với kháng nguyên lần thứ hai 42 9/13/2012 22 Quá mẫn typ I  Phản ứng dị ứng xảy ra tức thì ngay sau khi tiếp xúc với kháng nguyên (dị nguyên) từ lần thứ hai trở đi  Phụ thuộc vào sự tấn công các tế bào mast , basophil với dị nguyên và quá trình gắn với các lgE đặc hiệu  Toàn thân : shock phản vệ . Atopy: da (mề day), tiêu hóa (dị ứng thức ăn), hô hấp (hen)... 43 Hiện tượng phản vệ 44 Thí nghiệm : Tiêm một liều duy nhất 1 mg albumin lòng trắng trứng cho một con chuột lang => không thấy điều gì xảy ra Lặp lại liều tiêm 2 hay 3 tuần sau đó => con chịu một phản ứng gọi là phản vệ toàn thân (các phế quản và tiểu phế quản bị chít hẹp, co thắt hệ thống cơ trơn, giãn phế nang) 9/13/2012 23 IgE – Ig của dị ứng  Xảy ra nơi dị nguyên thâm nhập vào cơ thể  IgE được sản xuất bởi các tế bào B và tế bào T  Lượng IgE huyết thanh thường tăng cao trong bệnh dị ứng và các bệnh nhiễm ký sinh trùng  IgE tại chỗ sẽ gây mẫn cảm tế bào mast tại vùng tiếp xúc 45 46 9/13/2012 24 Tế bào mast – Trung tâm phản ứng  Mast thường gặp xung quanh các mạch máu của hầu hết các mô  Bề mặt của Mast có nhiều thụ thể dành cho đoạn Fc của IgE, (Fcε-R)  Fcε-R truyền tín hiệu gây vỡ hạt nội bào khi có hiện tượng liên kết chéo 47 48 9/13/2012 25 Dị ứng atopy  Một thuật ngữ để chỉ một số bệnh có một số biểu hiện giống nhau như hen, chàm và viêm mũi dị ứng. 49 50 9/13/2012 26 Quá mẫn typ II  Kháng thể chống kháng nguyên bề mặt tác dụng lên các phân tử bổ thể và phối hợp với nhiều tế bào khác để gây thương tổn các tế bào đích và các mô xung quanh  Các trường hợp : tai biến truyền máu,vàng da tan huyết sơ sinh do hệ Rh,... 51 Cơ chế gây tổn thương 52 9/13/2012 27 53 Giải thích: Các tế bào thực bào không thể tiêu hóa các tế bào đích lớn, khi đó chúng buộc phải phóng thích các hạt tiêu thể (lysome) ra chỗ đã mẫn cảm và các hạt này vỡ ra, giải phóng các enzym ra ngoài gây tổn thương mô => hiện tượng thực bào ngoài (exocytocis) Cơ chế gây tổn thương Phản ứng typ II giữa các cá thể cùng loài  Phản ứng truyền máu : Kháng thể chống kháng nguyên hệ ABO thường là IgM, chúng sẽ gây ngưng kết, hoạt hoá bổ thể, và tan máu trong lòng mạch.  Nhóm Rhesus : Bệnh huyết tán trẻ sơ sinh : mẹ (máu Rh-), bào thai (Rh+) => gây nên sản xuất kháng thể kháng hồng cầu Rh+ trong máu mẹ và rồi chuyển sang con qua nhau thai 54 9/13/2012 28 55 Quá mẫn typ III  Đây là typ quá mẫn xảy ra do sự tấn công của các phức hợp miễn dịch (PHMD) lên các tế bào và mô cơ thể.  Lắng đọng phức hợp miễn dịch tại mô cơ quan.  Ví dụ: Viêm khớp dạng thấp,lupus ban đỏ,viêm cầu thận sau nhiễm khuẩn liên cầu... 56 9/13/2012 29 Các thể bệnh phức hợp miễn dịch  Nhóm 1: trường hợp nhiễm trùng tồn tại dai dẳng , Kháng thể được sản xuất ở mức độ yếu dần đến hình thành PHMD mạn tính và lắng đọng vào các mô.  Nhóm 2: biến chứng của bệnh tự miễn, trong đó sự sản xuất liên tục tự kháng thể đối với một tự kháng nguyên  Nhóm 3: được hình thành ở bề mặt cơ thể, sau khi tiếp xúc lâu dài với các chất liệu có tính kháng nguyên. 57 Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch 58 9/13/2012 30 Sự ảnh hưởng của quá mẫn typ III  PHMD được tạo ra khi thừa kháng nguyên hoặc thừa kháng thể  Tăng tính thấm thành mạch.  PHMD có xu hướng lắng đọng vào những mô khác nhau  Vị trí của PHMD một phần phụ thuộc vào kích thước của phức hợp 59 Quá mẫn typ IV – Quá mẫn muộn  Là đáp ứng miễn dịch thứ phát sau đáp ứng miễn dịch tiên phát không thành công. Đáp ứng miễn dịch tiên phát có sự tham gia của kháng thể; nhưng không xử lí được kháng nguyên.  Vai trò hình thành đáp ứng miễn dịch là do tế bào T 60 9/13/2012 31 61 Cơ sở tế bào học của quá mẫn typ IV  Quá mẫn typ IV không thể truyền cho cá thể khác bằng huyết thanh  Tổn thương quá mẫn là hậu quả của phản ứng quá mức giữa kháng nguyên  Tế bào T đã được kích thích giải phóng nhiều yếu tố hòa tan có chức năng làm trung gian cho đáp ứng quá mẫn 62 9/13/2012 32  Giải phóng liên tục các lymphokin bởi tế bào T dẫn đến sự tập trung của nhiều loại đại thực bào nơi có kháng nguyên xâm nhập.  Đại thực bào để lại kháng nguyên vi sinh vật trên bề mặt sẽ trở thành tế bào đích cho các tế bào giết và sẽ bị tiêu diệt.  Cytokin hoạt hóa tế bào NK để tiếp tục gây các tổn thương khác đối với mô. 63 Quá mẫn typ V – Quá mẫn kích thích  Một tự kháng thể chống lại một kháng nguyên có mặt trên màng tế bào tuyến giáp 64