Chuyển hóa Hemoglobin

Chuyển hóa Hemoglobin BS. Chi Mai Mục tiêu  Trình bày được sơ đồ thoái hóa hemoglobin.  Trình bày được nguyên nhân, các đặc điểm hóa sinh của hội chứng vàng da  Trình bày được bệnh lý do rối loạn tổng hợp Hem và globin. Mở đầu  Hb chiếm 34% lượng protein hồng cầu.  Đời sống hồng cầu khoảng 120 ngày  Hồng cầu già bị phá hủy ở hệ thống võng nội mô giải phóng Hb  Hb thủy phân thành Hem và Globin  Hem thoái hóa thành bilirubin  Globin thoái hóa thành acid amin  Tổng hợp Hb là sự tổng hợp Hem và globin  Tổng hợp hem  Tổng hợp globin Thoái hóa hemoglobin Hồng cầu già Lách, tủy xương, tế bào Kupfer của gan Đại thực bào Gan Thoái hóa Hemoglobin Thoái hóa hem  Bilirubin là sản phẩm thoái hóa của hem Thoái hóa hem N H N H N N H C H C H C H OO N H N H N H N H C H C H 2 C H OO M V M P P M M V VMMPPMVM Biliverdin NADPH + H+ N A D P + Biliverdin Reductase Excreted by Reptiles and birds HEME O2 + NADPH H2O + NADP+ F e 3+ BILIRUBIN (Neurotoxin to babies) Bone marrow transferrin Plasma Serum Albumin Complex LIVER Modified from Fig. 28-31 Stryer 4th Ed. NEONATAL JAUNDICE Bilirubin accumulates in newborns. (destroy with sunlight). Heme oxygenase (ER) C O H 2O soluble exhaled A N T I O X ID A N T Fat soluble Thoái hóa hem (tiếp) N H N H N H N H C H C H 2 C H OO VMMMVM CO OCO O OH O H H UDP H O HH O H CO O UDP-glucuronate + Bilirubin Endoplasmic reticulum UDP-glucuronosyl transferase (UGT 1A1*) N H N H N H N H C H C H 2 C H OO VMMMVM CO OC OH O H H O H O HH O H CO O O BILIRUBIN DIGLUCURONIDE (Soluble bilirubin diglucuronide secreted into the bile) BILIRUBIN MONOGLUCURONIDE U D P UDP gluc. + UGT 1A1 Thoái hóa Hem (tiếp) Bilirubin liên hợp (Bilirubin diglucuronat) Theo mật xuống ruột Vi khuẩn ở ruột giải phóng bilirubin tự do và thoái hóa thành urobilinogen Phần nhỏ được tái hấp thu về gan theo tĩnh mạch cửa, tới thận và bài tiết ra ngoài nước tiểu urobilin Phần lớn chuyển thành stercobilinogen stercobilin, sắc tố chính của phân UDP-Glucuronyl transferase Thóai hóa hem Thoái hóa hem Tan huyết nội mạch  Bình thường <10% Hb được giải phóng trực tiếp vào tuần hoàn Tan huyết nội mạch Hb tự do Hem tự do Hematin tự do Hem- Hemopexin Hematin -Hemopexin Gan: thoái hóa tiếp bởi Hemoxygenase Hb- Haptoglobin Tế bào võng nội mô: Thoái hóa Hem như đã trình bày + Haptoglobin + Hemopexin Hội chứng vàng da Vàng da: Tăng bilirubin máu Bilirubin trực tiếp(liên hợp) Bilirubin gián tiếp (tự do) Hội chứng vàng da  Vàng da trước gan:  Tan huyết: bẩm sinh hoặc mắc phải  Tạo hồng cầu không hiệu quả (Ineffective erythropoiesis)  Đẻ non, giảm vận chuyển bilirubin vào gan Hội chứng vàng da  Vàng da tại gan  Trước microsom gan: Thuốc ảnh hưởng tới sự hấp thu bilirubin, ví dụ: rifampicin  Tại microsom gan: Đẻ non, Viêm gan, Hội chứng Gilbert, Hội chứng Crigler- Najjar.  Sau microsom: Suy giảm bài tiết: viêm gan, thuốc, hội chứng Dubin- Johnson.  Tắc mật trong gan: Viêm gan, xơ gan, thâm nhiễm, teo đường mật, khối u HỘI CHỨNG VÀNG DA  Vàng da sau gan  Sỏi mật  Hẹp đường mật  K đầu tụy hay K đường mật  Viêm đường mật  Teo đường mật ở trẻ em Hội chứng vàng da  Các bệnh di truyền rối loạn chuyển hóa bilirubin Vàng da nhẹBilirubin liên hợp  Bất thường vận chuyển bilirubin liên hợp vào hệ thống dẫn mật Hội chứng Dubin- Johnson Vàng da nhẹ khi bị ốm Bilirubin tự do  Giảm hoạt tính của UDP-glucuronyl transferase Hội chứng Gilberts Vàng da nặngbilirubin tự do  Thiếu hụt trầm trọng UDP-glucuronyl transferase Hội chứng Crigler- Najjar Đặc điểm lâm sàng BilirubinTổn thươngBệnh Sinh tổng hợp Hem Sinh tổng hợp hem Bước 1 xảy ra trong ty thể (pư 1) R.L.S. ALA synthetaseCOO CH2 CH2 C O S CoA Succinyl CoA COO CH2 COO COO CH2 CH2 C C H2 NH3 O H+ CO2 + CoA Feedback inhibition by heme (also induces heme oxygenase) Aminolevulinate (ALA) Glycine HEME BIOSYNTHESIS STEP II (CYTOSOL) Fe, O2 COO CH2 CH2 C C H O O 4,5-dioxova leric ac id (DOVA) 1) Brain Neuropsychiatric problems in acute porphyria, 2) Liver necrosis / cancer particularly if Fe overload 1) HEME arginate 2) High carbohydrate + glucose-6-P NADPH GSH reductase GSH peroxidase H2O2  -ketoglutaratesuccinate citric acid cycle CO2 + CoA dehydrogenase complex Therefore ANAPLEROTIC reaction required to replace succinyl CoA in citric acid cycle. ALA synthetase induced by: 1) Heme deficiency due to excess P450 synthesis/induction e.g., by barbiturates Sulfonamides: Therefore an increase in urine porphyrins 2) ERYTHROPOIETIN (formed by kidneys) improves quality of life of patients on kidney dialysis. 3) Acute intermittent porphyria or ALA dehydratase deficiency. 4) LEAD Mitochondrial Matrix pyridoxal -ketoglutarate ALA toxicity Arch Biochem Biophys. 373, 368-74, (2000) ALA SYNTHESIS AND TOXICITY ALA accumulates a) Acute intermittent porphyria b) Lead NH4 +, O2 ROS DNA strand breaks DNA ADDUCTS LIVER CANCER Therapy Tổng hợp Hem Bước 2: ở bào tương (pư 2-5) NH HN NH HN COOH COOH COOH COOH HOOC HOOC HOOC coproporphyrinogen I CYP1A2 NH HN N HN P A PA A P P A NH HN NH HN HO COOH COOH COOH COOH HOOC HOOC HOOC non-enzymatic COOH COOH NH HOOC HOOC NH2 COOH H2N O NH HN NH HN COOH COOH COOH HOOC HOOC HOOC COOH COOHUroporphyrinogen III synthase NH HN NH HN COOH COOH COOHCOOH CYP1A2 LIVER/BONE MARROW cytosol ALA Uroporphyrin Coproporphyrinogen III Uroporphoryrinogen decarboxylase -4CO2 Uroporphyrinogen I Symmetrical Porphobilinogen (PBG) PBG SYNTHASE r.l.s polymorphism Hydroxymethylbilane ALA Dehydratase Deficiency Porphryia * phosphobilinogen deaminase Acute Intermittent Porphyria* Congenital Erythropoietic Porphyria Porphyria Cutanea Tarda Porphyria Cutanea Tarda (UROPORPHYRIA) Cutaneous Porphyria * Acute Porphyria 2 3 4 5 5 STEP 1 STEP 3 Tổng hợp hem Bước 3: Ty thể (pư 6-8) NH N N HN COOH COOH NH HN NH HN COOHCOOH N N N N COOH COOH Fe2+ MITOCHONDRIA O2 CO2 mitochondrial intermembrane space Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase i.m. O2 Protoporphyrin IX Ferrochelatase i.m. r.l.s HEME Coproporphyrinogen oxidase NH HN NH HN COOH COOH COOHCOOH Coproporphyrinogen III Hereditary Coproporphyria * 6 7 8 Variegate Porphyria * Protoporphyria Acute Porphyria * Cutaneous Porphyria STEP 2 Fe Rối loạn sinh tổng hợp hem Porphyria  Các chất ức chế enzym gây porphyria  Bệnh porphyria di truyền Porphyria do chất ức chế enzym (ENZYME INHIBITORS CAUSING PORPHYRIA)  PORPHYRIA – Tiếng Hy lạp “porphyros” (nước tiểu màu tím). Thường gây các rối loạn thần kinh  ALA dehydratase - chì  Uroporphyrinogen decarboxylase - dioxin, chì, cadmium, hexachlorobenzene  Ferrochelatase - chì Porphyria do di truyền Các xét nghiệm chẩn đoán porphyria Rối loạn sinh tổng hợp globin  Thalassemia: Rối loạn số lượng chuỗi globin. Bất thường ở gen điều hoà.  Suy giảm tổng hợp chuỗi Alpha hoặc beta  Thể nhẹ hay nặng tùy mức độ trầm trọng, người lành mang gen bệnh  Huyết tán, thiếu máu hồng cầu nhỏ Rối loạn tổng hợp chuỗi globin  Bệnh hemoglobin (hemoglobinopathies)  Bất thường về cấu trúc globin: tổn thương gen cấu trúc  Ví dụ: bệnh HbS Hb bình thường là α2 β2: trong HbS tổn thương chuỗi β (Val ở vị trí số 6 thay bởi Glu)