Hóa sinh Hormon - Ths. Bùi Bá Minh

Hóa sinh Hormon Ths. Bùi Bá Minh Đại cương Cơ thể là 1 khối thống nhất Hoạt động phối hợp nhịp nhàng đồng bộ nhờ vai trò của hệ thống Thần kinh-Nội tiết Thần kinh: hệ thống cố định về cấu trúc Nội tiết: chất mang thông tin lưu động - Hormon Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Một số khái niệm -Hormon: “kích thích hoạt động” Một số hợp chất hữu cơ được tiết ra từ 1 số TB, đổ vào tuần hoàn, tác dụng lên Cơ quan đích - Tuyến nội tiết: tiết ra hormon (nội tiết tố), đổ thẳng vào hệ tuần hoàn, không có ống tiết. Receptor: gắn đặc hiệu, ái lực cao với Hormon  + phát tín hiệu truyền tin Protein vận chuyển: chỉ gắn hormon, không phát tín hiệu. Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Đặc điểm của hormon Tính đặc hiệu và cơ chế tác động tùy thuộc cơ quan đích và cấu tạo của Hormon. Hiệu lực phụ thuộc vào: Tốc độ tổng hợp và bài tiết Vận chuyển trong huyết tương Receptor. VD ĐTĐ type II do giảm receptor của Insulin Tốc độ thoái hóa Nồng độ thấp: 10-10–10-12 mol (peptid), 10-6–10-9 (steroid) Tác dụng như chất xúc tác như enzym và vitamine. Khác: Cấu tạo có thể là dẫn xuất protein hoặc steroid Đối với hàng loạt phản ứng của 1 quá trình, vd Insulin Được tạo ra trong cơ thể Có sự liên quan chặt chẽ thần kinh-nội tiết Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết Các tuyến nội tiết: 1. Tuyến tùng:: Melatonin 2. Tuyến yên: các kích tố ACTH, TSH, 3. Tuyến giáp: T3, T4 4. Tuyến ức: Thymosin, thymolin 5. Tuyến thượng thận: Vỏ: corticoids Tủy: catecholamine 6. Tuyến tuỵ: insulin, glucagon 7. Buồng trứng: estrogen, progesteron 8. Tinh hoàn: testosteron Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết Điều hòa:Theo nhịp sinh họcĐiều hòa ngược (feed-back) Âm tính: hay gặp, nhằm đảm bảo nồng độ Hormon theo nhu cầu.  Dương tính: chỉ trong 1 giai đoạnLH gây tăng tiết estrogen, estrogen lại kích thích tuyến yên tiết LH  rụng trứng Releasing factor (RF) / Inhibiting Factor (IF) Các kích tố Các hormon Vùng dưới đồi Tuyến yên Các tuyến nội tiết Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Phân loại Hormon Theo cấu tạo Theo cơ chế tác dụng H. Steroid(H vỏ TT,sinh dục) Hr Protid và dx Hr tuyến giáp Hr peptid Hr có receptor gắn màng TB Hr có receptor nằm trong TB Đại cương 1. Một số khái niệm 2. Đặc điểm của hormon 3. Hoạt động của hệ thống thần kinh-nội tiết 4. Phân loại hormon 5. Cơ chế tác dụng của hormon Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor nằm trong tế bào (Hormon steroid, hormon tuyến giáp) Đặc điểm: - Không tan trong nước, cần protein vận chuyển. - Tự do qua màng lipid của tế bào, màng nhân - Chất truyền tin là phức hợp Hormon-Receptor - Tạo ra các phân tử protein mới (phần lớn là enzyme) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor nằm trong tế bào (Hormon steroid, hormon tuyến giáp) Mô hình hoạt động Hormon qua màng TB, gắn với receptor ở bào tương, rồi vào nhân, gắn với trình tự đặc hiệu của ADN, sao mã ARN thông tin, sinh tổng hợp protein có hoạt tính (chủ yếu là enzym) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Đặc điểm: - Tan trong nước - Không qua được màng tế bào - Tạo chất truyền tin thứ 2: hay gặp là AMP vòng - Hoạt hóa các enzyme theo kiểu dây chuyền Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Nghiờn cứu của E.W. Sutherland: Cơ chế tỏc dụng của adrenalin thụng qua chất truyền tin thứ 2: AMP vũng Giải thưởng Nobel, 1971 Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Chất truyền tin thứ 2: AMPv Adenylat cyclase Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Quá trình tạo chất truyền tin thứ 2 có sự tham gia của protein G Protein G gồm 3 dưới đơn vị: , ,  Có 2 loại protein G, khác nhau ở dưới đơn vị  GS : (Stimulatory): kích thích tạo AMP vòng GI : (Inhibitory): ức chế tạo AMP vòng Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid, adrenalin) Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào (Hormon peptid) Sơ đồ quá trình tạo chất truyền tin thứ 2 là AMPv: Cơ chế làm tăng đường máu của adrenalin thông qua AMP vòng: Cơ chế tác dụng của Hormon có receptor gắn màng tế bào Ngoài AMPv, có 1 số chất truyền tin khác: GMPv, Inositol triphosphate (IP3), Diacylglycerol Mô hình Cơ chế tác dụng của Hormon Tóm lại: Hormon không trực tiếp xúc tác từng phản ứng như enzym mà tác dụng thông qua enzyme bằng 2 cách: Tăng về số lượng: sản xuất protein (enzyme) mới như cơ chế của hormon steroid Biến đổi về chất lượng: hoạt hóa các enzyme theo kiểu dây chuyền bậc thang như cơ chế của hormon peptid. Một số Hormon quan trọng Hormon vùng dưới đồi Hormon tuyến yên Hormon tuyến giáp Hormon tuyến tụy Hormon tủy thượng thận Hormon vỏ thượng thận Hormon sinh dục 1. TSH (Thyroide stimulating hormon) Kích tố giáp trạng Cấu tạo: glycoprotein gồm 2 subunit ( và ) Subunit : tương tự với LH, FSH. Subunit : đặc hiệu với receptor, qđ hoạt tính. Tác dụng: Kích thích phát triển tuyến giáp và tổng hợp hormon tuyến giáp thông qua AMPv ở các giai đoạn: -Tăng vận chuyển Iodua, gắn với tyrosin để tổng hợp T3,T4 -Kích thích bài tiết T3,T4 do phân cắt thyroglobulin Giá trị bình thường: 0,49 – 4,67 mU/ml Giảm trong Basedow, tăng khi nhược giáp 2. Hormon tuyến giáp 2.1. Sự tạo thành hormon tuyến giáp. Trong tuyến giáp có thyroglobulin chứa nhiều tyrosin có gắn iod. Khi thuỷ phân thyroglobulin tạo ra các hormon tuyến giáp. Hormon: Thyroxin (tetraiodothyronin - T4)  Triiodothyronin (T3) Hai hormon này được tạo ra từ các monoiodotyrosin (MIT) và diiodotyrosin (DIT). Cấu tạo của hormon tuyến giáp Các giai đoạn tạo thành hormon tuyến giáp: Thu nhận Iod Gắn Iod vào tyrosin tạo MIT và DIT Ghép cặp MIT và DIM tạo T3, T4 Thủy phân thyroglobulin, giải phóng T3, T4 Hormon tuyến giáp gắn mạnh vào protein huyết tương: - chủ yếu gắn với thyroxine binding globulin (TBG) - transthyretin - albumin. Chỉ 0,015% T4 và 0,33% T3 là ở dạng tự do. Xét nghiệm dạng tự do (FT3, FT4) có giá trị hơn dạng toàn phần. Nồng độ toàn phần của T4 gấp khoảng gần100 lần T3 nồng độ T4 tự do chỉ gấp khoảng 5 lần T3 tự do. Nồng độ hormon tuyến giáp trong huyết tương (MD huỳnh quang) - T3 toàn phần : 0,45 – 1,37 ng/ml - T4 toàn phần : 4,5 - 13,0 g/dl - T3 tự do (FT3): 1,45 – 3,48 pg / ml - T4 tự do (FT4) : 0,71 – 1,85 ng/dl Thời gian bán huỷ của T4 là 5-7 ngày, T3 là 1-2 ngày. 2.2. Tác dụng sinh học của hormon tuyến giáp: Tác dụng của T3 và T4 là tương tự, T3 mạnh hơn T4 từ 3 đên 5 lần. T3 là dạng có hoạt tính của T4 Kích thích các phản ứng oxy hoá, điều hoà chuyển hoá. Tác dụng tuỳ theo nồng độ hormon: - nồng độ trung bình: tăng tổng hợp protein, kích thích tạo GH - nồng độ cao: ngược lại, làm giảm tổng hợp protein, chuyển hoá glucid, lipid tăng. - nồng độ rất cao: phân ly 2 quá trình oxy hoá - phosphoryl hoá   năng lượng không tạo dưới dạng ATP mà toả ra dưới dạng nhiệt. Có vai trò quan trọng đối với quá trình phát triển, cùng với GH. Tăng đường máu. Nhiễm độc giáp có thể làm nặng hơn bệnh đái tháo đường. Giảm cholesterol huyết thanh vì thoái biến > tổng hợp. 2.3. Điều hoà bài tiết hormon giáp trạng. Estrogen giảm tác dụng của hormon giáp trạng --> sản xuất bù  phụ nữ dễ mắc bệnh lý giáp trạng (Basedow) hơn. Vùng dưới đồi Tuyến yên TRF(yếu tố giải phóng kích tố giáp trạng) TSH Tuyến giáp T3, T4 2.4. Thoái hóa hormon tuyến giáp Do deiodinase 2.5. Một số trạng thái bất thường tuyến giáp. Bướu lành (bướu cổ đơn thuần) do cung cấp không đủ iod  tăng sinh để tăng giữ iod. Điều trị: dùng iod, có thể thêm hormon giáp trạng. Phẫu thuật Bướu độc: ưu năng tuyến giáp. Bệnh Basedow (bệnh Grave). Triệu chứng: mạch nhanh, tay run, lồi mắt, chuyển hoá cơ bản cao, thân nhiệt tăng, T3 và T4 tăng, TSH giảm. Điều trị: thuốc kháng giáp, xạ trị. Phẫu thuật. Nhược năng tuyến giáp: thường là do di truyền - Trẻ em : gây bệnh đần độn. - Người lớn: bệnh phù niêm (myxidema)  triệu chứng : chuyển hoá cơ bản thấp, thân nhiệt giảm, T3 và T4 giảm, TSH tăng, da dầy và khô, phù thũng do tích luỹ protein ở dịch gian bào. 3. Hormon tuyến tuỵ. 3.1. Insulin. Cấu tạo: Tiết ra bởi tế bào  của tiểu đảo langerhans. Dạng monomer KLPT = 6000, gồm 2 chuỗi polypeptide: chuỗi A có 21 a.a, cầu disulfua ở vị trí 6-11; chuỗi B 30 a.a. Hai chuỗi nối với nhau bởi 2 cầu disulfua A7-B7 và A20-B19. Tiết ra ở dạng proinsulin, có thêm peptid C.Định lượng peptid C để xác định insulin nội sinh. Tác dụng sinh học của insulin: Hormon duy nhất giảm glucose máu do: - Tăng nhập glucose vào TB (tác dụng ở mức độ màng). - Tăng thoái hóa Glucose do cảm ứng tổng hợp enzym chốt của đường phân: hexokinase, P-Fructokinase - Giảm tạo G mới do giảm tổng hợp các enzym tân tạo đường như frutose 1,6 - diphosphatase hay pyruvat carboxykinase. - Tăng dự trữ glycogen Tăng tổng hợp acid béo, tăng dự trữ lipid ở mô. Là tác nhân đồng hoá, làm tăng nhập a.a vào TB, tăng tổng hợp protein. Điều hoà bài tiết insulin: Các yếu tố làm tăng tiết insulin: Glucose: kích thích giải phóng insulin trong 30 - 60 giây. Acid béo mạch ngắn (10C) và một số a.a (Leu, Arg) Một số hormon như GH, glucocorticoid, Hr ống tiêu hóa Các yếu tố ức chế bài tiết insulin: Các chất ức chế chuyển hoá glucose như glucosamin. Một số chất khác: Adrenalin, Magiê. Bài tiết insulin còn bị ảnh hưởng bởi hệ thần kinh trung ương. 3.2. Glucagon Cấu tạo: Polypeptid chứa 29 a.a, KLPT = 3500, được bài tiết bởi tế bào  của tiểu đảo langerhans tuỵ. Tác dụng: Tăng đường máu do: - Hoạt hóa enzym để phân ly glycogen thành glucose - Tăng tân tạo đường ở gan từ a.a - Giảm quá trình đường phân do ức chế pyruvat kinase. Kích thích lipase để tăng phân ly triglycerid thành acid béo 3.3. Trạng thái bất thường của tuỵ nội tiết Đái tháo đường, chia ra hai loại (type): Type I: phụ thuộc insulin, do tuỵ sản xuất không đủ insulin.Người trẻ tuổi, “4 nhiều”: ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhiều. Tỷ lệ mắc 10% nhưng trầm trọng. Type II: không phụ thuộc insulin, do giảm receptor của insulin. Thường xảy ra ở người béo phì, người lớn tuổi. 4. Hormon tuỷ thượng thận: catecholamin Cấu tạo: Noradrenalin (Norepinephrin) Adrenalin (Epinephrin) Tác dụng sinh học của hormon tuỷ thượng thận. Tác dụng của adrenalin. - Chuyển hoá glucid: tăng đường máu do phân ly glycogen thông qua AMP vòng. - ở tổ chức mỡ: tăng phân ly lipid, giải phóng acid béo và glycerol (nguyên liệu có thể tạo glucose ở gan) - Tim mạch: co mạch ngoại biên, tăng huyết áp, tăng nhịp tim. Tác dụng của noradrenalin Tăng huyết áp mạnh hơn adrenalin. Không có tác dụng trên chuyển hoá glucid. Chuyển hoá của hormon tuỷ thượng thận Sinh tổng hợp  P.ư metyl hoá noradrenalin thành adrenalin, do enzym xúc tác là methyltransferase và sử dụng S-adenosylmethionin như là chất cho methyl. Thoái hoá: oxymethyl hóa + khử amin oxy hóa, có 2 cách:  - oxymethyl hóa rồi khử amin oxy hóa - khử amin oxy hóa rồi oxymethyl hóa COMT - catecholoxymetyl transferase MAO - monoaminoxydase VMA - vanill mandelic acid 5. Hormon vỏ thượng thận Nhóm glucocorticoid Cấu tạo: 5. Hormon vỏ thượng thận Nhóm glucocorticoid Tác dụng: - Chuyển hóa glucid: tăng đường máu, tăng glycogen do: Tăng tân tạo và giảm sử dụng glucose Chuyển hóa protid, lipid: giảm tổng hợp Chống viêm Giảm miễn dịch: dị ứng Tăng tiết HCl, pepsin, trypsin: loét dạ dày 5. Hormon vỏ thượng thận Nhóm mineralocorticoid Cấu tạo: Tác dụng: Tăng tái hấp thu Na+, Cl- kèm theo tái hấp thu nước, bài tiết K+ và H+ ở ống lượn xa của thận, chủ yếu là do aldosteron Rối loạn: đái tháo nhạt 5. Hormon vỏ thượng thận Nhóm androgen Tương tự như hormon sinh dục nam, nhưng yếu hơn nhiều Một số trạng thái bất thường của vỏ thượng thận Ưu năng vỏ thượng thận: Hội chứng Cushing -Tăng đường máu do tăng các glucocorticoid. -Tăng giữ nước, Na+ làm tăng huyết áp, do mineralocorticoid. -Nam hoá do thừa các androgen. - Chỉ béo ở cổ, mặt, bụng nhưng chân tay không béo. - Loãng xương. 5. Hormon vỏ thượng thận Nhược năng vỏ thượng thận: Bệnh Addison - Mệt mỏi, chán ăn Sút cân Trương lực cơ rất yếu. - Đen da rất đặc hiệu có thể do thừa thứ phát MSH vì thiếu cortisol không ức chế được sự bài tiết MSH. Na+ máu giảm, K+ tăng, mất nước, huyết áp giảm Đường máu giảm do giảm hấp thu, giảm tân tạo. 6. Hormon sinh dục 6.1. Hormon sinh dục nam Testesteron do tinh hoµn tiÕt ra Ph¸t triÓn nam tÝnh: thóc ®Èy sù ph¸t triÓn c¬ quan sinh dôc, sinh tinh, duy tr× b¶n n¨ng sinh dôc, thóc ®Èy ph¸t triÓn c¬, x­¬ng vµ tuæi dËy th×. Trªn chuyÓn ho¸ : thóc ®Èy ®ång ho¸ protein, ph¸t triÓn c¬, x­¬ng. T¨ng ho¹t tÝnh mét sè enzym ®­êng ph©n nh­ hexokinase. T¨ng h« hÊp trong ty thÓ 6. Hormon sinh dục 6.2. Hormon sinh dục nữ Estrogen: tõ buång trøng vµ nhau thai - §Æc tr­ng giíi tÝnh n÷: ph¸t triÓn niªm m¹c tö cung, vßi trøng,.. - T¨ng tæng hîp lipid ë tæ chøc mì (phô n÷ >< nam giíi), t¨ng tæng hîp mét sè protein. - §iÒu hoµ bµi tiÕt estrogen: LH kÝch thÝch t¨ng estrogen, Estrogen l¹i lµm t¨ng tiÕt LH, (feed-back d­¬ng tÝnh) ë gi÷a chu kú kinh nguyÖt ®Ó g©y rông trøng. Sau ®ã ®iÒu hßa trë vÒ ©m tÝnh 6. Hormon sinh dục 6.2. Hormon sinh dục nữ Progesteron: tõ hoµng thÓ vµ nhau thai CÇn cho sù ph¸t triÓn cña trøng ®· thô tinh, øc chÕ co tö cung, kÝch thÝch ph¸t triÓn tuyÕn ë tö cung. T¨ng cao vµo gi÷a chu kú kinh nguyÖt vµ lµm t¨ng th©n nhiÖt  x¸c ®Þnh ngµy rông trøng Progesteron, estradiol víi nång ®é cao øc chÕ rông trøng do t¸c dông ng¨n chÆn kÝch thÝch cña FSH, LH  thuèc tr¸nh thai.