Xơ gan (cirrhosis)

XƠ GAN (CIRRHOSIS) TS. Trần Hồng Diễm PTN Nghiên cứu và Ứng dụng Tế bào gốc Trường Đại học KHTN - Đại học Quốc Gia Tp. HCM GAN- BỆNH GAN DỊCH TỄ HỌC XƠ HOÁ - XƠ GAN NGUYÊN NHÂN BỆNH HỌC PHÂN TỬ CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HOÁ TRIỆU CHỨNG- BIẾN CHỨNG CHẨN ĐOÁN – ĐIỀU TRỊ XƠ GAN XƠ GAN (CIRRHOSIS) CHỨC NĂNG GAN Chức năng của hệ thống tuần hoàn gan •  Dự trữ máu •  Chức năng đệm của gan •  Chức năng lọc máu của gan Chức năng chuyển hóa •  Chuyển hóa cacbohydrat •  Chuyển hóa lipid •  Chuyển hóa protein Chức năng bài tiết mật •  Dự trữ mật trong túi mật •  Chức năng của muối mật •  Sự bài tiết bilirubin •  Bài tiết cholesterol •  Bài tiết cholesterol Các chức năng khác •  Dự trữ vitamin và muối khoáng •  Đông máu •  Khử độc Tế bào gan Tĩnh mạch trung tâm Tế bào nội mô Sinusoid Tế bào Kuffer Tiểu động mạch gan Khoảng Dissse Tĩnh mạch cửa Bộ ba cửa (potral triad) Ống mật Tiểu thùy gan CẤU TRÚC GAN (tt) CẤU TRÚC GAN CLASSIC  LOBULE   PORTAL  LOBULE   LIVER  ACINUS   - Tĩnh mạch trung tâm ở giữa - Hình lục giác - Bộ ba cửa ở các góc -­‐  Bộ ba cửa ở giữa   - Hình tam giác - Tĩnh mạch trung tâm ở ba góc - Trục ngắn:cạnh giữa 2 bộ ba cửa của 2 “classic lobule” - Trục dài: giữa 2 tĩnh mạch trung tâm Tiểu thùy gan BỆNH GAN Nhiễm trùng Tổn thương Phơi nhiễm thuốc hay chất độc Quá trình tự miễn dịch hoặc thiếu hụt gen Bệnh gan (Viêm gan, gan nhiễm mỡ, sỏi mật, xơ gan, ung thư gan) Bệnh gan được phân loại theo nguyên nhân lẫn tác động của bệnh đến gan DỊCH TỄ HỌC Mỹ •  35,000 ca tử vong/năm bởi xơ gan và suy gan mạn •  xơ gan là nguyên nhân tử vong thứ 9, chiếm 1.2% trong tổng số các ca tử vong Xơ gan và suy gan mạn là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới DỊCH TỄ HỌC (tt) Việt Nam •  thuộc vùng dịch tễ cao •  15 - 20% dân số mang mầm bệnh viêm gan siêu vi B •  trong đó  ~  20% trường hợp viêm gan B chuyển thành xơ gan   Theo WHO   Thuật ngữ “cirrhosis” •  được đặt bởi Laennec •  bắt nguồn từ chữ “Kirrhos” - “cam - vàng nâu” XƠ GAN (cirrhosis) •  là tiến trình tăng sản sợi •  làm biến đổi cấu trúc bình thường của gan thành các nốt bất thường •  Những đặc điểm quan trọng của xơ gan: - Hoại tử và tăng sản tế bào gan - Tăng sản sợi lan tỏa làm biến đổi cấu trúc tiểu thùy gan → Hậu quả: suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa   XƠ GAN (cirrhosis) XƠ HÓA (fibrosis) Phát sinh xơ hóa •  là tổn thương gan mãn tính, do nhiều nguyên nhân gây hoại tử hay apoptosis tế bào gan Bản chất xơ hóa •  là quá trình chữa lành vết thương quá mức •  mô liên kết được tạo ra quá nhiều trong gan •  sản xuất ra chất nền ngoại bào khác thường, cả về lượng lẫn thành phần, tạo nên các mô sẹo (xơ) XƠ GAN (liver cirrhosis) •  là một giai đoạn muộn của chứng xơ hóa gan (fibrosis) •  kết quả là sự biến dạng lan rộng của cấu trúc gan •  các tổ chức xơ trở nên chằng chịt hơn xơ hóa rất nhiều •  mô liên kết bị biến thành những "sẹo" lớn chạy ngang dọc •  chia lá gan thành những nốt nhỏ (nodules) NGUYÊN NHÂN   1.  Bệnh gan do rượu 60-70% 2.  Viêm gan siêu vi 10% 3.  Bệnh đường mật 5-10% 4.  Heriditary hemochromatosis 5% 5.  Wilson’s disease hiếm 6.  ATT deficiency hiếm 7.  Không rõ nguyên nhân 10-15% Nguyên nhân khác ít gặp : Rối loạn chuyển hóa, thuốc (drug-induced), bệnh giang mai & xơ gan tim (syphilis & cardiac cirrhosis) Hình 4 NGUYÊN NHÂN (tt)   Western  World   BỆNH HỌC PHÂN TỬ ECM- chất nền ngoại bào Có 4 thay đổi cơ bản nhất trong mô gan xơ hóa so với gan bình thường: •  (1) sự tái sắp xếp mô học •  (2) sự thay đổi vi cấu trúc ECM •  (3) sự tăng hàm lượng ECM •  (4) sự thay đổi thành phần của ECM Tế bào gan HSC (tế bào hình sao) Tế bào biểu mô thuộc sinusoid Tế bào Kupffer Khoảng không sinusoid bình thường Tế bào Lympho đang thâm nhập Các protein chất nền ngoại bào Tế bào gan apoptosis Tế bào Kupffer được hoạt hóa Khoảng không sinusoid có sự tăng cản trở dòng máu đi vào Gan bình thường Tổn thương gan mãn tính Gan với sự xơ hóa tiến triển Xơ hóa gan thay đổi chủ yếu về cả   Thành phần ECM   collagen (tuýp I, III và IV), fibronectin, undulin, elastin, laminin, hyaluronan và proteoglycan.   Sự tăng tổng hợp chất nền   Biểu hiện vượt mức TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinase) Sự giảm thóai biến chất nền   Hoạt động MMP (matrix metalloproteinase) phân giải chất nền ↓   Lượng ECM   Ở giai đoạn tiến triển, lượng ECM trong gan cao ≈ 6 lần so với gan bình thường,   HSC CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA   bình thường, cư trú ở khoang Disse sau tổn thương mãn tính, chuyển biệt hóa thành MFB   sản xuất ECM chủ yếu trong mô gan tổn thương HSC hoạt hóa di cư, tích tụ tại các vùng mô đang hồi phục       tiết ra lượng lớn ECM và điều hòa sự thóai biến ECM HSC •  HSC có đặc tính co rút, tiền viêm và phát sinh xơ hóa •  Khi HSC được hoạt hóa → ↑ co → ↑ co xoang mao mạch (sinusoid) → ↑ áp lực cửa → co cấu trúc gan VAI TRÒ CỦA HSC TRONG SỰ PHÁT SINH XƠ HÓA (tt)   TÍN HIỆU NỘI BÀO TRONG HSC HOẠT HÓA Cơ chế của việc hoạt hóa phát sinh xơ hóa và sự chuyển biệt hóa của HSC thành MFB có thể tóm tắt qua ba giai đoạn:   Giai đoạn tiền viêm Giai đoạn viêm Giai đoạn sau viêm Đóng góp đáng kể trong duy trì quá trình xơ hóa Bạch cầu xâm lấn, tiểu cầu, tế bào Kupffer hoạt hóa, tế bào màng trong sinusoid , tế bào gan   MFB   C huyển biệt hóa Cytokin   Sự tương tác giữa các thành phần chất nền. Tế bào gan hoại tử (hoặc apoptosis)   Cận tiết HSC   HSC tiền hoạt hóa   Cận tiết Cytokin   CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (C-C chemokine ligand 21) (monocyte chemoattractant protein-1) (Platelet-activating factor ) (HCV nonstructural protein 5) (HCV nonstructural protein 3) CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt) (Macro-phage inflammatory protein-2) CƠ CHẾ TẾ BÀO TRONG XƠ HÓA GAN (tt) CƠ CHẾ PHÁT SINH XƠ HÓA KHÁC   •  là sự chuyển hóa của các tế bào biểu mô ống mật, tế bào gan thành nguyên bào sợi (MFB) •  được cho là cơ chế phát sinh xơ hóa chủ yếu trong các bệnh về ứ mật. Sự chuyển hóa biểu mô-trung mô (EMT – Epithelial-mesenchymal transition) EMT Cirrhotic Liver Normal Liver Micronodular cirrhosis Macronodular Cirrhosis Biliary Cirrhosis & Splenomegaly TRIỆU CHỨNG •  Xơ hóa có thể không có triệu chứng trong vài năm đầu. •  1/3 bệnh nhân không phát triển 1 triệu chứng nào. •  Những triệu chứng ban đầu thường không đặc trưng. •  Khi các biến chứng phát triển, sự mất bù không lay chuyển được sẽ xảy ra. •  Chức năng thần kinh bất thường •  Cổ trướng – dịch đầy trong khoang bụng •  Vú nở lớn ở nam •  Khạc hoặc ói ra máu •  Co cứng Dupuytren •  Sỏi mật •  Rụng tóc •  Ngứa •  Vàng da - mắt •  Tổn thương thận •  Bệnh não gan (liver encephalopathy) TRIỆU CHỨNG •  Teo cơ •  Biếng ăn •  Tăng áp lực tĩnh mạch cửa (portal hypertension) •  Đỏ lòng bàn tay •  Tuyến mang tai phình to •  Teo tinh hoàn (shrinking of testes) •  Tĩnh mạch mạng nhện ở da (spider-like veins in the skin) •  Yếu •  Sút cân TRIỆU CHỨNG Vú nở lớn ở nam bệnh nhân xơ gan Cổ trướng BIẾN CHỨNG •  To lách sung huyết (Congestive splenomegaly) •  Tĩnh mạch trướng chảy máu (Bleeding varices) •  Tế bào gan bị hư. –  Bệnh não gan (Hepatic encephalitis )/ hepatic coma. •  Ung thư tế bào gan nguyên phát (Hepatocellular carcinoma) Mạch trướng thực quản (Esophageal Varices) To lách sung huyết Hepatocellular Carcinoma CHẨN ĐOÁN •  Kiểm tra cận lâm sàng (laboratory tests) •  Kiểm tra chức năng gan – xét nghiệm máu •  Sinh thiết gan •  Chụp tia X ống mật •  CT hay CAT scan •  Siêu âm Nhuộm H&E mẫu gan sinh thiết Fibrosis Regenerating Nodule Cirrhosis MRI Cirrhosis Điều trị Open question: in the biologist’s view, try to propose the treatment of cirrhosis Take-home messages •  Xơ gan là gì? •  Xơ gan khác xơ hoá như thế nào? •  Bản chất của quá trình xơ hoá •  Tế bào nào đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phát sinh xơ hoá